Диагностика, лечение и профилактика патологий яичников и яйцеводов у коров

• антагонисты (связывают рецептор, но не активируют его и не оказывают эффекта)

Исходя из этого, в основе эндокринных заболеваний могут иметь место следующие процессы:

• появление антител против рецепторов, которые блокируют связывание гормонов (инсулинорезистентность);

• отсутствие связывание гормона с рецепторами (возможно из-за их отсутствия);

• нарушение регуляции рецепторов.

Другая группа причин эндокринных заболеваний связана с нарушением биосинтеза и метаболизма гормонов

Механизм действия гормонов и принципы гормонотерапии

Основой правильного диагноза и соответственно правильного лечения служит понимание происходящих в организме больного животного патофизиологических процессов и их количественная оценка. Заболевания эндокринной системы, обусловленные избыточной или недостаточной продукцией гормонов, с одной стороны, и патологией рецепторов с другой, могут эффективно корректироваться при правильном использовании теоретических знаний в клинической ветеринарии.

Гормоны классифицируются по химическому составу, растворимости, локализации их рецепторов и природе сигнала, обеспечивающего гормональный внутриклеточный эффект с учетом посредников. По этим параметрам выделяют две группы гормонов.

К гормонам первой группы относятся эстрогены, прогестины, андрогены, кортикостероиды, тиреоидные гормоны и кальцитриол. Они липофильны (кроме Т 3 и Т 4 ) и являются производными холестерина. После секреции они связываются с транспортными белками, и этот комплекс имеет продолжительный период полураспада (часы и дни). В свободном виде гормон легко проходит через плазматическую мембрану клеток-мишеней и связывается с рецепторами цитоплазмы или ядра. Комплекс гормон-рецептор рассматривается как внутриклеточный посредник действия гормонов.

Гормоны второй группы водорастворимы и присоединяются к плазматической мембране клеток-мишеней. У части (II А) гормонов этой группы внутриклеточным посредником является цАМФ (ФСГ, ЛГ, АКТ, ТТГ, ангиотензин II, антидиуретический гормон, липотропин и меланоцитстимулирующий гормон); у части (II Б) — кальций или фосфатидилгликозиды (альфа-адренергические катехоламины, тиролиберин, холецистокинин, вазопрессин, гастрин); наконец, у ряда гормонов (II В) он неизвестен (пролактин,

инсулин и инсулиноподобные факторы, гормон роста и хорионический соматотропин).

Механизм действия гормонов первой группы сво дится к следующему. Их липофильные молекулы диффундируют сквозь плазматическую мембрану любых клеток, но лишь в клетках органов-мишеней они соединяются со специфическим рецептором и образуют комплекс гормон-рецептор, который подвергается активации. Одни считают, что он формируется в ядре, другие - в цитоплазме. Однако он способен связываться с хроматином и вследствие контакта со специфической областью ДНК инактивирует или активирует специфические гены. Происходит изменение содержания определенных белков, что сказывается на процессах метаболизма. Этот ядерный механизм действия стероидных и тиреоидных гормонов хорошо изучен. Кроме того, данные гормоны действуют на компоненты цитоплазмы и различные органеллы клетки.

Механизм действия гормонов второй группы свя зан с коротким периодом полураспада (минуты) и проявлением эффекта после присоединения к рецепторам, локализованным на плазматических мембранах. Ответная реакция гормонов этой группы связана с внутриклеточным посредником.

Гормоны группы II А, имеющие вторым посредником в клетке цАМФ, реализуют свое действие через аденилатциклазу, активируя (АКТГ, АДГ, бетаадренергические гормоны, кальцитонин, кортиколиберин, ФСГ, ЛГ, ХЧГ, липотропин, ПТГ, ТТГ) или ингибируя ее (ацетилхолин, альфаадренергические гормоны, ангиотензин, соматолиберин, соматостатин) и тем самым увеличивая или снижая уровень цАМФ, который в прокариотических клетках связывается со специфическим белком (КРБ – каталитический регуляторный белок), а последний в свою очередь соединяется и с ДНК и воздействует на экспрессию генов. Этот эффект аналогичен действию стероидных гормонов. В эукариотических клетках цАМФ связывается с протеинкиназой (гетеротетрамерный белок) разных типов (I и II), избирательно их активируя. Протеинкиназы в свою очередь делятся гормончувствительные и гормоннечувствительные. Кроме того, эффект цАМФ на эукариотические клетки опосредован фосфорилированием и дефосфорилированием белков с помощью фосфопротеинов. Таким путем цАМФ воздействует на стероидогенез, секрецию, транспорт ионов, метаболизм углеводов и жиров, индукцию ферментов, рост и деление клеток, регуляцию генной транскрипции.

Действие гормонов, опосредованное увеличением цАМФ в клетке, прекращается путем гидролиза (распада) цАМФ фосфодиэстеразами. В процессе участвует и такой внутриклеточный посредник, как кальций с кальцмодулином. Поэтому ингибирование фосфодиэстеразы, например, кофеином, увеличивает уровень цАМФ, тем самым, усиливая действие гормонов. Про-

цесс дефосфорилирования контролируется еще и с помощью фосфопротеинфосфатаз.

Часть цАМФ выходит из клеток и выявляется во внеклеточной жидкости, в том числе в плазме крови и моче, что используется с диагностической целью для определения чувствительности к гормону органов-мишеней. Этот внеклеточный цАМФ обладает слабой биологической активностью.

Циклический ГМФ (цГМФ) образуется из ГТФ под действием гуанилациклазы, которая существует в растворимой и мембраносвязанной форме. Ранее считалось, что действие цГМФ противоположно действию цАМФ. Сейчас установлено, что цГМФ играет роль внутриклеточного посредника в действии гормонов. Он способствует расширению сосудов, расслаблению гладких мышц и торможению секреции альдостерона. С этим явлением связывается действие нитропруссида, нитроглицерина, нитрита натрия как мощных сосудорасширяющих агентов. Все они увеличивают уровень цГМФ, активируя гуанилациклазу.

Действие гормонов группы II Б, опосредованное кальцием и фосфонуклеотидами, было доказано быстрым изменением внутриклеточной концентрации Са²⁺ и определением роли Са²⁺ как регулятора фосфодиэстеразной активности. Это послужило основой для понимания того, каким образом Са²⁺ взаимодействует с цАМФ внутри клетки. Известно также, что внеклеточная концентрация Са²⁺ составляет 5 ммоль/л и строго регулируется, а внутриклеточная гораздо ниже (0,1-10 мкмоль/л), как и концентрация Са²⁺ , связанного с внутриклеточными органеллами (1-20 мкмоль/л). Несмотря на это, переход Са²⁺ внутрь клетки весьма ограничен. Следовательно, гормоны группы II Б повышают проницаемость мембраны для Са²⁺ и тем самым увеличивают его поступление в клетку. Выяснена связь Са²⁺ с кальцийзависимым белком - кальмодулином, который имеет четыре участка для этой связи, что сопровождается изменением его конформации. Последнее явление определяет способность этого белка активировать или инактивировать ряд ферментов. Взаимосвязь ионов кальция с кальмодулином подобна взаимосвязи цАМФ с протеинкиназой, обеспечивающей активацию этого фермента. Комплекс Са²⁺ - кальмодулин влияет на функцию многих структурных элементов в клетке, в том числе актинмиозинового комплекса, находящегося под контролем бета-адренергических рецепторов.

Роль кальция как регулятора действия гормонов доказывается и тем, что гормональные эффекты в безкальциевой жидкой среде активируются только при увеличении концентрации Са²⁺ и их проявление обязательно сопряжено с переходом Са²⁺ в клетку.

Действие стероидогенных агентов (АКТГ, ЛГ и др.) связано с возрастанием концентрации фосфатидной кислоты, фосфоинозитола. Это ведет к ак-