цесс дефосфорилирования контролируется еще и с помощью фосфопротеинфосфатаз.
Часть цАМФ выходит из клеток и выявляется во внеклеточной жидкости, в том числе в плазме крови и моче, что используется с диагностической целью для определения чувствительности к гормону органов-мишеней. Этот внеклеточный цАМФ обладает слабой биологической активностью.
Циклический ГМФ (цГМФ) образуется из ГТФ под действием гуанилациклазы, которая существует в растворимой и мембраносвязанной форме. Ранее считалось, что действие цГМФ противоположно действию цАМФ. Сейчас установлено, что цГМФ играет роль внутриклеточного посредника в действии гормонов. Он способствует расширению сосудов, расслаблению гладких мышц и торможению секреции альдостерона. С этим явлением связывается действие нитропруссида, нитроглицерина, нитрита натрия как мощных сосудорасширяющих агентов. Все они увеличивают уровень цГМФ, активируя гуанилациклазу.
Действие гормонов группы II Б, опосредованное кальцием и фосфонуклеотидами, было доказано быстрым изменением внутриклеточной концентрации Са2+ и определением роли Са2+ как регулятора фосфодиэстеразной активности. Это послужило основой для понимания того, каким образом Са2+ взаимодействует с цАМФ внутри клетки. Известно также, что внеклеточная концентрация Са2+ составляет 5 ммоль/л и строго регулируется, а внутриклеточная гораздо ниже (0,1-10 мкмоль/л), как и концентрация Са2+ , связанного с внутриклеточными органеллами (1-20 мкмоль/л). Несмотря на это, переход Са2+ внутрь клетки весьма ограничен. Следовательно, гормоны группы II Б повышают проницаемость мембраны для Са2+ и тем самым увеличивают его поступление в клетку. Выяснена связь Са2+ с кальцийзависимым белком - кальмодулином, который имеет четыре участка для этой связи, что сопровождается изменением его конформации. Последнее явление определяет способность этого белка активировать или инактивировать ряд ферментов. Взаимосвязь ионов кальция с кальмодулином подобна взаимосвязи цАМФ с протеинкиназой, обеспечивающей активацию этого фермента. Комплекс Са2+ - кальмодулин влияет на функцию многих структурных элементов в клетке, в том числе актинмиозинового комплекса, находящегося под контролем бета-адренергических рецепторов.
Роль кальция как регулятора действия гормонов доказывается и тем, что гормональные эффекты в безкальциевой жидкой среде активируются только при увеличении концентрации Са2+ и их проявление обязательно сопряжено с переходом Са2+ в клетку.
Действие стероидогенных агентов (АКТГ, ЛГ и др.) связано с возрастанием концентрации фосфатидной кислоты, фосфоинозитола. Это ведет к ак-
тивации Са2+ -зависимой протеинкиназы, которая в свою очередь фосфорилирует ряд белков, в том числе участвующих в высвобождении ТТГ. Са2+ с кальмодулином считаются внутриклеточными медиаторами действия рилизинггонадотропного гормона на высвобождение ЛГ. Поэтому в действии ряда гормонов фосфоинозитиды являются вторыми внутриклеточными посредниками, а Са2+ - фактически третьим посредником.
Наконец, есть группа гормонов с неизвестным внутриклеточным посредником (инсулин, гормон роста, пролактин, хорионический гормон, соматотропин, окситоцин). Считается, что в действии этой большой группы гормонов используются совершенно разные механизмы внутриклеточной регуляции, но традиционные посредники в этих процессах не участвуют.
Принципы гормонотерапии. Гормонотерапия используется во всех областях клинической ветеринарии. Применяются истинные гормоны, их производные и вещества с гормоноподобным действием. Для многих из них установлена химическая структура, осуществлен синтез не только гормонов, но и их аналогов. Именно синтетическим производным отдается предпочтение в клинической практике. В то же время ряд белковых гормонов до сих пор получают из экстрактов желез (инсулин, паратгормои, гипофизарные гормоны). Гонадотропин выделяют из мочи женщин, во время беременности и менопаузы, крови жеребых кобыл. Органные препараты, или экстракты из эндокринных желез, в настоящее время почти не используются. Первым был синтезирован адреналин, затем половые стероидные гормоны как дня парентерального, так и перорального применения. Органные препараты щитовидной железы заменены чистыми синтетическими тиреоидными гормонами. Синтезированы вазопрессин и окситоцин, их более эффективные аналоги гипоталамические либерины и статины.
Низкомолекулярные (стероидные и тиреоидные) гормоны активны для всех видов. Видовая специфичность некоторых гормонов не позволяет их широко использовать из-за быстрого образования антител и последующего разрушения (ТТГ, ФСГ, паратгормон). Свиной и бычий инсулин применяются, несмотря на образование к ним антител. Очень выражена труднопреодолимая видовая специфичность у гормона роста.
При назначении гормонов важно учитывать их фармакокинетику. Так, полипептидные и белковые гормоны разрушаются протеолитическими ферментами, поэтому при пероральном введении они неэффективны. Их используют лишь в виде инъекций, за исключением тиролиберина, который применяется перорально в дозе, в 40 раз превышающей таковую при парентеральном введении.
Многие гормоны транспортируются в крови в связанном с белками виде (тиреоидные, стероидные), зачастую белки являются специфическими (ЖКТ, тестостеронсвязывающий глобулин и др.). Активны же только свободные, несвязанные гормоны. На процессы их метаболизма существенное влия-
ние оказывают различные органы и системы (особенно печень, почки, ЖКТ, кровь). В основном гормоны распределяются по органам-мишеням или откладываются в депо (жировая ткань). С учетом этого некоторые из них выпускаются в форме депо-препаратов (андрогены, гестагены). Фармакологический эффект ряда гормонов продолжается после разрушения (после инактивации в организме АКТГ уровень кортизола остаются долго повышенным). Отдельные гормоны используются в виде прогормонов (инсулин, трийодтиронин и др.). Наиболее изучен метаболизм тиреоидных (выводятся билиарноэнтеральным путем) и стероидных гормонов (выводятся в чистом или преобразованном виде с мочой).
Формы гормонотерапии. В зависимости от фармакологического эффекта различают гормонотерапию: заместительную, активирующую (стимулирующую), ингибирующую (подавляющую), rebaund-effect (терапия после действия) и фармакодинамическую.
Наиболее успешной из всех видов является з а м е с т и т е л ь н а я гормонотерапия, которая проводится природными гормонами и их синтетическими производными. При этом гормональная недостаточность компенсируется, но заболевание не излечивается. Следовательно, заместительную терапию чаще всего проводят пожизненно. Она может быть эффективной при строгом соблюдении дозировки, кратности введения с учетом физиологических ритмов выделения гормонов и их фармакокинетики. Нередко следует имитировать физиологические, циркадные и другие ритмы. Примерами заместительной терапии являются: введение половых стероидных гормонов при посткастрационном синдроме, гормонов периферических желез - при синдроме Шихена, инсулина - при сахарном диабете, тиреоидных гормонов - при врожденном и приобретенном гипотиреозе. Передозировка гормональных препаратов проявляется симптомами избытка аналогичных эндогенных гормонов. Проведение заместительной терапии возможно пероральным и парентеральным путями. Но предпочтение отдается первому.
Стимулирующая гормонотерапия предусматривает, с одной стороны, коррекцию гипофункции эндокринного органа введением специфического для него гормона (например, применение небольших доз половых стероидных гормонов при гипофункции яичников) и, с другой стороны, стимуляцию сниженной функции соответствующих периферических желез. Это достигается введением тройных гормонов, например гипофиза, т. е. осуществляется коррекция нарушений нижележащих по иерархической лестнице эндокринных органов введением гормонов вышележащих структур.
И н г и б и р у ю щ а я гормонотерапия направлена на подавление функции соответствующей железы. Введением гормона периферической железы вмешиваются в систему регуляции с отрицательной обратной связью и тормо-
