При назначении гормонов важно учитывать их фармакокинетику. Так, полипептидные и белковые гормоны разрушаются протеолитическими ферментами, поэтому при пероральном введении они неэффективны. Их используют лишь в виде инъекций, за исключением тиролиберина, который применяется перорально в дозе, в 40 раз превышающей таковую при парентеральном введении.
Многие гормоны транспортируются в крови в связанном с белками виде (тиреоидные, стероидные), зачастую белки являются специфическими (ЖКТ, тестостеронсвязывающий глобулин и др.). Активны же только свободные, несвязанные гормоны. На процессы их метаболизма существенное влияние оказывают различные органы и системы (особенно печень, почки, ЖКТ, кровь). В основном гормоны распределяются по органам-мишеням или откладываются в депо (жировая ткань). С учетом этого некоторые из них выпускаются в форме депопрепаратов (андрогены, гестагены). Фармакологический эффект ряда гормонов продолжается после разрушения (после инактивации в организме АКТГ уровень кортизола остается долго повышенным). Отдельные гормоны используются в виде прогормонов (инсулин, трийодтиронин и др.). Наиболее изучен метаболизм тиреоидных (выводятся билиарно-энтеральным путем) и стероидных гормонов (выводятся в чистом или преобразованном виде с мочой). Формы гормонотерапии. В зависимости от фармакологического эффекта различают гормонотерапию: заместительную, активирующую (стимулирующую), ингибирующую (подавляющую), rebaund-effect (терапия после действия) и фармакодинамическую. Наиболее успешной из всех видов является з а м е с т и т е л ь н а я гормонотерапия, которая проводится природными гормонами и их синтетическими производными. При этом гормональная недостаточность компенсируется, но заболевание не излечивается. Следовательно, заместительную терапию чаще всего проводят пожизненно. Она может быть эффективной при строгом соблюдении дозировки, кратности введения с учетом физиологических ритмов выделения гормонов и их фармакокинетики. Нередко следует имитировать физиологические, циркадные и другие ритмы. Примерами заместительной терапии являются: введение половых стероидных гормонов при посткастрационном синдроме, гормонов периферических желез - при синдроме Шихена, инсулина - при сахарном диабете, тиреоидных гормонов - при врожденном и приобретенном гипотиреозе. Передозировка гормональных препаратов проявляется симптомами избытка аналогичных эндогенных гормонов. Проведение заместительной терапии возможно пероральным и парентеральным путями. Но предпочтение отдается первому. Стимулирующая гормонотерапия предусматривает, с одной стороны, коррекцию гипофункции эндокринного органа введением специфического для него гормона (например, применение небольших доз половых стероидных гормонов при гипофункции яичников) и, с другой стороны, стимуляцию сниженной функции соответствующих периферических желез. Это достигается введением тройных гормонов, например гипофиза, т. е. осуществляется коррекция нарушений нижележащих по иерархической лестнице эндокринных органов введением гормонов вышележащих структур.
И н г и б и р у ю щ а я гормонотерапия направлена на подавление функции соответствующей железы. Введением гормона периферической железы вмешиваются в систему регуляции с отрицательной обратной связью и тормозят тропную функцию гипофиза по отношению к данной железе. Например, тиреоидными гормонами при эутиреоидном зобе блокируется выделение ТТГ, глюкокортикоидами при адреногенитальном синдроме - АКТГ, эстрогенами при раке предстательной железы - ЛГ и др. Следует отметить, что угнетение функции эндокринного органа встречается в большинстве случаев гормонотерапии, что не всегда желательно. Об этом необходимо помнить при проведении гормональной циклической терапии в период полового созревания при несформировавшейся нейроэндокринной системе регуляции репродуктивной функции, особенно гипоплазии яичников. Терапия после действия (rebaund-effect) основана на эффекте активации нейроэндокринных механизмов регуляции репродуктивной функции после предшествующего ее угнетения введением определенных гормонов. Классическим примером такой терапии является введение синтетических прогестинов в контрацептивном режиме в течение 2-3 месяцев при определенных формах бесплодия с оптимизацией выполнения репродуктивной функции в последующие 2-3 месяца. Фармакодинамическая терапия основана на использовании действия гормонов на метаболические и воспалительные процессы, кровоснабжение, поведенческие реакции, мускулатуру и другое. Эти эффекты достигаются при введении гормонов короткими промежутками и в больших дозах, нередко в несколько раз превышающих физиологические дозы. Например, с целью иммунодепрессии торможения воспалительных процессов применяются глюкокортикоиды. При этом необходимо учитывать нежелательную блокирующую функцию по выделению АКТГ. При проведении гормонотерапии следует иметь в виду, что: 1) рецепторы стероидных гормонов способны к перекрестному связыванию (прогестерон связывается с рецепторами андрогенов, андрогены - с рецепторами эстрогенов); 2) под действием стероидных гормонов повышается концентрация рецепторов как данных конкретных гормонов, так и других; 3) гормоны проявляют еще и действие, независимое от специфичности. Так, эстрогены стимулируют кровоток в матке с высвобождением гистамина и образованием ПГ. Прогестерон же повышает концентрацию кальция, что стимулирует синтез плазменных белков, участвуют в созревании ооцитов помимо ядерного эффекта. Известны внерецепторные механизмы и в действиях многих других гормонов.
ГЛАВА 2 ФИЗИОЛОГИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ
2.1. КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГИПОТ АЛАМО-ГИПОФИЗАРНООВАРИАЛЬНОЙ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ
Эндокринная система представлена центральными структурами, эндокринными железами и рядом органов и систем смешанной секреции. Функция размножения у животных обеспечивается деятельностью многих органов и систем, которые связаны воедино нейро-гуморальной регуляторной системой. Она включает так называемую триаду: гипоталамус, гипофиз и гонады. Гипоталамус, как основная часть промежуточного мозга является отделом нервной системы, обеспечивающим сложные биологические процессы, связанные с функцией эндокринных желез, в том числе и половых. Клеточные тела гипоталамических нейронов располагаются не диффузно среди глиальных клеток, а образуют группы, называемые ядрами. Таких ядер много, но лишь некоторые из них играют важную роль в регуляции размножения. От тел клеток, расположенных в гипоталамических ядрах, аксоны направляются к одному из четырех следующих крупных образований: 1) другим отделам головного мозга, 2) другим ядрам гипоталамуса, 3) срединному возвышению и 4) задней доле гипофиза. В результате такой организации возникает очень сложная сеть межнейронных связей и взаимодействий между нервными и эндокринными регуляторными центрами.
Функция размножения у животных обеспечивается деятельностью многих органов и систем, которые связаны воедино нейро-гуморальной регуляторной системой. Она включает так называемую триаду: гипоталамус, гипофиз и гонады. Гипоталамус, как основная часть промежуточного мозга является отделом нервной системы, обеспечивающим сложные биологические процессы, связанные с функцией эндокринных желез, в том числе и половых. Клеточные тела гипоталамических нейронов располагаются не диффузно среди глиальных клеток, а образуют группы, называемые ядрами. Таких ядер много, но лишь некоторые из них играют важную роль в регуляции размножения. От тел клеток, расположенных в гипоталамических ядрах, аксоны направляются к одному из четырех следующих крупных образований: 1) другим отделам головного мозга, 2) другим ядрам гипоталамуса, 3) срединному возвышению и 4) задней доле гипофиза. В результате такой организации возникает очень сложная сеть межнейронных связей и взаимодействий между нервными и эндокринными регуляторными центрами. Эти особенности анатомического строения и близость к гипофизу придают гипоталамусу особое значение как звену, связывающему центральную нервную и эндокринную системы. Его можно рассматривать как очень сложный коммутатор, соединяющий головной мозг с расположенной «ниже» эндокринной системой. Гипоталамус имеет сложную сосудистую связь с гипофизом, а также с различными отделами центральной нервной системы. От клеток супраоптических и паравентрикулярных ядер отходят нервные волокна к гипофизу. К ним присоединяются волокна и других ядер гипоталамуса. Все они через ножку гипофиза проходят в заднюю долю, а по кровеносным сосудам достигают аденогипофиза. Супрахиазматическое и преоптическое ядра относятся к так называемому высшему центру регуляции половых рефлексов. Они морфо-функционально связаны с таламусом, а вырабатываемый ими нейросекрет оказывает регулирующее влияние на функцию клеток низшего центра (вентромедиальное и аркуатное ядро). В нейросекреторных клетках ядер низшего центра гипоталамуса секретируется гонадотропин - рилизинг-гормон (ГнРГ, гонадолиберин). Это вещество (декапептид) из гипоталамуса перемещается в ножку гипофиза и через соединения вилкообразных нервных окончаний с капиллярами (вазоневральные синапсы) попадает в кровь и благодаря особой системе кровообращения переносится в переднюю долю гипофиза. В гипофизе гормон связывается с мембраной
