ляется активностью и степенью занятости в нем специфических рецепторов гормонов, а также его физиологической активностью - уровнем или скоростью процессов сенситизации-десенситизации (постепенное снижение фармакодинамических эффектов при одной и той же концентрации гормона).

Наиболее частыми механизмами регуляции деятельности (активности) гормонов являются принцип отрицательной обратной связи, осуществляемый концентрацией самого гормона (эстрадиол блокирует выделение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) или фолиберина) или других субстратов (избыток глюкозы в крови повышает биосинтез инсулина), а также принцип положительной обратной связи (стимуляция эстрогенами и прогестероном выброса лютеинезирующего (ЛГ) для осуществления овуляции). Различные патофизиологические состояния (шок, боль, стресс) влияют на выброс гормонов гипоталамусом через высшие нервные центры.

стимулирующего гормона (ФСГ) или фолиберина) или других субстратов (избыток глюкозы в крови повышает биосинтез инсулина), а также принцип положительной обратной связи (стимуляция эстрогенами и прогестероном выброса лютеинезирующего (ЛГ) для осуществления овуляции). Различные патофизиологические состояния (шок, боль, стресс) влияют на выброс гормонов гипоталамусом через высшие нервные центры. Состояние межклеточной коммуникации зависит от количества в клетке молекул узнавания - рецепторов, которые строго специфичны для каждого гормона. Они могут располагаться на мембранах клеток или внутри них. Г ормонорецепторное взаимодействие зависит от температуры, рН, концентрации солей, характерных для каждого гормона. Оно определяется гидрофобным или электростатическим механизмом, поэтому легко обратимо. Выраженность биологического эффекта гормонов зависит от степени связывания ими рецепторов. Свободные рецепторы считаются резервными. Концентрация рецепторов и их сродство к гормону являются регулируемыми параметрами. После определенного времени воздействия при данной концентрации гормона исчезает биологический эффект - десенситизация. Оно связано с утратой (занятостью) рецепторов и их инактивацией. Рецепторы представляют собой, как правило, белковые соединения. Среди гормонов и гормоноподобных веществ различают: - агонисты (связывают, активизируют рецептор и вызывают должный биологический эффект); - частичные агонисты (связывают рецептор, но активизируют его не полностью и поэтому вызывают частичный эффект); - антагонисты (связывают рецептор, но не активируют его и не оказывают эффекта). Исходя из этого, в основе эндокринных заболеваний могут иметь место следующие процессы: - появление антител против рецепторов, которые блокируют связывание гормонов (инсулинорезистентность); - отсутствие связывания гормона с рецепторами (возможно из-за их от- отсутствие связывания гормона с рецепторами (возможно из-за их отсутствия);

• нарушение регуляции рецепторов.

Другая группа причин эндокринных заболеваний связана с нарушением биосинтеза и метаболизма гормонов.

1.1. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ И ПРИНЦИПЫ ГОРМОНОТЕРАПИИ

Основой правильного диагноза и соответственно правильного лечения служит понимание происходящих в организме больного животного патофизиологических процессов и их количественная оценка. Заболевания эндокринной системы, обусловленные избыточной или недостаточной продукцией гормонов, с одной стороны, и патологией рецепторов с другой, могут эффективно корректироваться при правильном использовании теоретических знаний в клинической ветеринарии. Гормоны классифицируются по химическому составу, растворимости, локализации их рецепторов и природе сигнала, обеспечивающего гормональный внутриклеточный эффект с учетом посредников. По этим параметрам выделяют две группы гормонов. К гормонам первой группы относятся эстрогены, прогестины, андрогены, кортикостероиды, тиреоидные гормоны и кальцитриол. Они липофильны (кроме Т3 и Т4) и являются производными холестерина. После секреции они связываются с транспортными белками, и этот комплекс имеет продолжительный период полураспада (часы и дни). В свободном виде гормон легко проходит через плазматическую мембрану клеток-мишеней и связывается с рецепторами цитоплазмы или ядра. Комплекс гормон-рецептор рассматривается как внутриклеточный посредник действия гормонов. Гормоны второй группы водорастворимы и присоединяются к плазматической мембране клеток-мишеней. У части (II А) гормонов этой группы внутриклеточным посредником является цАМФ (ФСГ, ЛГ, АКТ, ТТГ, ангиотензин II, антидиуретический гормон, липотропин и меланоцит-стимулирующий гормон); у части (II Б) - кальций или фосфатидилгликозиды (альфаадренергические катехоламины, тиролиберин, холецистокинин, вазопрессин, гастрин); наконец, у ряда гормонов (II В) он неизвестен (пролактин, инсулин и инсулиноподобные факторы, гормон роста и хорионический соматотропин). Механизм действия гормонов первой группы сводится к следующему. Их липофильные молекулы диффундируют сквозь плазматическую мембрану любых клеток, но лишь в клетках органов-мишеней они соединяются со специфическим рецептором и образуют комплекс гормон-рецептор, который подвергается активации. Одни считают, что он формируется в ядре, другие - в цитоплазме. Однако он способен связываться с хроматином и вследствие контакта со специфической областью ДНК инактивирует или активирует специфические гены. Происходит изменение содержания определенных белков, что сказывается на процессах метаболизма. Этот ядерный механизм действия стероидных и тиреоидных гормонов хорошо изучен. Кроме того, данные гормоны действуют на компоненты цитоплазмы и различные органеллы клетки.

М еханизм действия горм онов второй группы связан с коротким периодом полураспада (минуты) и проявлением эффекта после присоединения к рецепторам, локализованным на плазматических мембранах. Ответная реакция гормонов этой группы связана с внутриклеточным посредником.

Гормоны группы ПА, имеющие вторым посредником в клетке цАМФ, реализуют свое действие через аденилатциклазу, активируя (АКТГ, АДГ, бетаадренергические гормоны, кальцитонин, кортиколиберин, ФСГ, ЛГ, ХЧГ, липотропин, ПТГ, ТТГ) или ингибируя ее (ацетилхолин, альфа-адренергические гормоны, ангиотензин, соматолиберин, соматостатин) и тем самым увеличивая или снижая уровень цАМФ, который в прокариотических клетках связывается со специфическим белком (КРБ - каталитический регуляторный белок), а последний в свою очередь соединяется и с ДНК и воздействует на экспрессию генов. Этот эффект аналогичен действию стероидных гормонов. В эукариотических клетках цАМФ связывается с протеинкиназой (гетеротетрамерный белок) разных типов (I и II), избирательно их активируя. Протеинкиназы в свою очередь делятся на гормончувствительные и гормоннечувствительные. Кроме того, эффект цАМФ на эукариотические клетки опосредован фосфорилированием и дефосфорилированием белков с помощью фосфопротеинов. Таким путем цАМФ воздействует на стероидогенез, секрецию, транспорт ионов, метаболизм углеводов и жиров, индукцию ферментов, рост и деление клеток, регуляцию генной транскрипции. Действие гормонов, опосредованное увеличением цАМФ в клетке, прекращается путем гидролиза (распада) цАМФ фосфодиэстеразами. В процессе участвует и такой внутриклеточный посредник, как кальций с кальцмодулином. Поэтому ингибирование фосфодиэстеразы, например, кофеином, увеличивает уровень цАМФ, тем самым, усиливая действие гормонов. Процесс дефосфорилирования контролируется еще и с помощью фосфопротеинфосфатаз. Часть цАМФ выходит из клеток и выявляется во внеклеточной жидкости, в том числе в плазме крови и моче, что используется с диагностической целью для определения чувствительности к гормону органов-мишеней. Этот внеклеточный цАМФ обладает слабой биологической активностью. Циклический ГМФ (цГМФ) образуется из ГТФ под действием гуанилациклазы, которая существует в растворимой и мембраносвязанной форме. Ранее считалось, что действие цГМФ противоположно действию цАМФ. Сейчас установлено, что цГМФ играет роль внутриклеточного посредника в действии гормонов. Он способствует расширению сосудов, расслаблению гладких мышц и торможению секреции альдостерона. С этим явлением связывается действие нитропруссида, нитроглицерина, нитрита натрия как мощных сосудорасширяющих агентов. Все они увеличивают уровень цГМФ, активируя гуанилациклазу. Действие гормонов группы II Б, опосредованное кальцием и фосфонуклеотидами, было доказано быстрым изменением внутриклеточной концентрации Са2+ и определением роли Са2+ как регулятора фосфодиэстеразной активности. 2+ Это послужило основой для понимания того, каким образом Са взаимодейству-2+ ет с цАМФ внутри клетки. Известно также, что внеклеточная концентрация Са составляет 5 ммоль/л и строго регулируется, а внутриклеточная гораздо ниже (0,12+ 10 мкмоль/л), как и концентрация Са , связанного с внутриклеточными орга2+ неллами (1-20 мкмоль/л). Несмотря на это, переход Са внутрь клетки весьма ограничен. Следовательно, гормоны группы II Б повышают проницаемость мем2+ браны для Са и тем самым увеличивают его поступление в клетку. Выяснена