Гормоны группы ПА, имеющие вторым посредником в клетке цАМФ, реализуют свое действие через аденилатциклазу, активируя (АКТГ, АДГ, бетаадренергические гормоны, кальцитонин, кортиколиберин, ФСГ, ЛГ, ХЧГ, липотропин, ПТГ, ТТГ) или ингибируя ее (ацетилхолин, альфа-адренергические гормоны, ангиотензин, соматолиберин, соматостатин) и тем самым увеличивая или снижая уровень цАМФ, который в прокариотических клетках связывается со специфическим белком (КРБ - каталитический регуляторный белок), а последний в свою очередь соединяется и с ДНК и воздействует на экспрессию генов. Этот эффект аналогичен действию стероидных гормонов. В эукариотических клетках цАМФ связывается с протеинкиназой (гетеротетрамерный белок) разных типов (I и II), избирательно их активируя. Протеинкиназы в свою очередь делятся на гормончувствительные и гормоннечувствительные. Кроме того, эффект цАМФ на эукариотические клетки опосредован фосфорилированием и дефосфорилированием белков с помощью фосфопротеинов. Таким путем цАМФ воздействует на стероидогенез, секрецию, транспорт ионов, метаболизм углеводов и жиров, индукцию ферментов, рост и деление клеток, регуляцию генной транскрипции. Действие гормонов, опосредованное увеличением цАМФ в клетке, прекращается путем гидролиза (распада) цАМФ фосфодиэстеразами. В процессе участвует и такой внутриклеточный посредник, как кальций с кальцмодулином. Поэтому ингибирование фосфодиэстеразы, например, кофеином, увеличивает уровень цАМФ, тем самым, усиливая действие гормонов. Процесс дефосфорилирования контролируется еще и с помощью фосфопротеинфосфатаз. Часть цАМФ выходит из клеток и выявляется во внеклеточной жидкости, в том числе в плазме крови и моче, что используется с диагностической целью для определения чувствительности к гормону органов-мишеней. Этот внеклеточный цАМФ обладает слабой биологической активностью. Циклический ГМФ (цГМФ) образуется из ГТФ под действием гуанилациклазы, которая существует в растворимой и мембраносвязанной форме. Ранее считалось, что действие цГМФ противоположно действию цАМФ. Сейчас установлено, что цГМФ играет роль внутриклеточного посредника в действии гормонов. Он способствует расширению сосудов, расслаблению гладких мышц и торможению секреции альдостерона. С этим явлением связывается действие нитропруссида, нитроглицерина, нитрита натрия как мощных сосудорасширяющих агентов. Все они увеличивают уровень цГМФ, активируя гуанилациклазу. Действие гормонов группы II Б, опосредованное кальцием и фосфонуклеотидами, было доказано быстрым изменением внутриклеточной концентрации Са2+ и определением роли Са2+ как регулятора фосфодиэстеразной активности. 2+ Это послужило основой для понимания того, каким образом Са взаимодейству-2+ ет с цАМФ внутри клетки. Известно также, что внеклеточная концентрация Са составляет 5 ммоль/л и строго регулируется, а внутриклеточная гораздо ниже (0,12+ 10 мкмоль/л), как и концентрация Са , связанного с внутриклеточными орга2+ неллами (1-20 мкмоль/л). Несмотря на это, переход Са внутрь клетки весьма ограничен. Следовательно, гормоны группы II Б повышают проницаемость мем2+ браны для Са и тем самым увеличивают его поступление в клетку. Выяснена
связь Са2+ с кальцийзависимым белком - кальмодулином, который имеет четыре участка для этой связи, что сопровождается изменением его конформации. Последнее явление определяет способность этого белка активировать или инактивировать ряд ферментов. Взаимосвязь ионов кальция с кальмодулином подобна взаимосвязи цАМФ с протеинкиназой, обеспечивающей активацию этого фермен2+ та. Комплекс Са - кальмодулин влияет на функцию многих структурных элементов в клетке, в том числе актин-миозинового комплекса, находящегося под контролем бета-адренергических рецепторов. Роль кальция как регулятора действия гормонов доказывается и тем, что гормональные эффекты в безкальциевой жидкой среде активируются только при увеличении концентрации Са2+ и их проявление обязательно сопряжено с переходом Са2+ в клетку. Действие стероидогенных агентов (АКТГ, ЛГ и др.) связано с возрастанием концентрации фосфатидной кислоты, фосфоинозитола. Это ведет к активации Са2+-зависимой протеинкиназы, которая в свою очередь фос-форилирует ряд белков, в том числе участвующих в высвобождении ТТГ. Са2+ с кальмодулином считаются внутриклеточными медиаторами действия рилизинг-гонадотропного гормона на высвобождение ЛГ. Поэтому в действии ряда гормонов фосфоинозитиды являются вторыми внутриклеточными посредниками, а Са2+ - фактически третьим посредником. Наконец, есть группа гормонов с неизвестным внутриклеточным посредником (инсулин, гормон роста, пролактин, хорионический гормон, соматотропин, окситоцин). Считается, что в действии этой большой группы гормонов используются совершенно разные механизмы внутриклеточной регуляции, но традиционные посредники в этих процессах не участвуют. Принципы гормонотерапии. Гормонотерапия используется во всех областях клинической ветеринарии. Применяются истинные гормоны, их производные и вещества с гормоноподобным действием. Для многих из них установлена химическая структура, осуществлен синтез не только гормонов, но и их аналогов. Именно синтетическим производным отдается предпочтение в клинической практике. В то же время ряд белковых гормонов до сих пор получают из экстрактов желез (инсулин, паратгормон, гипофизарные гормоны). Гонадотропин выделяют из мочи женщин во время беременности и менопаузы, крови жеребых кобыл. Органные препараты, или экстракты из эндокринных желез, в настоящее время почти не используются. Первым был синтезирован адреналин, затем половые стероидные гормоны как для парентерального, так и перорального применения. Органные препараты щитовидной железы заменены чистыми синтетическими тиреоидными гормонами. Синтезированы вазопрессин и окситоцин, их более эффективные аналоги - гипоталамические либерины и статины. Низкомолекулярные (стероидные и тиреоидные) гормоны активны для всех видов. Видовая специфичность некоторых гормонов не позволяет их широко использовать из-за быстрого образования антител и последующего разрушения (ТТГ, ФСГ, паратгормон). Свиной и бычий инсулин применяются несмотря на образование к ним антител. Очень хорошо выражена видовая специфичность у гормона роста.
При назначении гормонов важно учитывать их фармакокинетику. Так, полипептидные и белковые гормоны разрушаются протеолитическими ферментами, поэтому при пероральном введении они неэффективны. Их используют лишь в виде инъекций, за исключением тиролиберина, который применяется перорально в дозе, в 40 раз превышающей таковую при парентеральном введении.
Многие гормоны транспортируются в крови в связанном с белками виде (тиреоидные, стероидные), зачастую белки являются специфическими (ЖКТ, тестостеронсвязывающий глобулин и др.). Активны же только свободные, несвязанные гормоны. На процессы их метаболизма существенное влияние оказывают различные органы и системы (особенно печень, почки, ЖКТ, кровь). В основном гормоны распределяются по органам-мишеням или откладываются в депо (жировая ткань). С учетом этого некоторые из них выпускаются в форме депопрепаратов (андрогены, гестагены). Фармакологический эффект ряда гормонов продолжается после разрушения (после инактивации в организме АКТГ уровень кортизола остается долго повышенным). Отдельные гормоны используются в виде прогормонов (инсулин, трийодтиронин и др.). Наиболее изучен метаболизм тиреоидных (выводятся билиарно-энтеральным путем) и стероидных гормонов (выводятся в чистом или преобразованном виде с мочой). Формы гормонотерапии. В зависимости от фармакологического эффекта различают гормонотерапию: заместительную, активирующую (стимулирующую), ингибирующую (подавляющую), rebaund-effect (терапия после действия) и фармакодинамическую. Наиболее успешной из всех видов является з а м е с т и т е л ь н а я гормонотерапия, которая проводится природными гормонами и их синтетическими производными. При этом гормональная недостаточность компенсируется, но заболевание не излечивается. Следовательно, заместительную терапию чаще всего проводят пожизненно. Она может быть эффективной при строгом соблюдении дозировки, кратности введения с учетом физиологических ритмов выделения гормонов и их фармакокинетики. Нередко следует имитировать физиологические, циркадные и другие ритмы. Примерами заместительной терапии являются: введение половых стероидных гормонов при посткастрационном синдроме, гормонов периферических желез - при синдроме Шихена, инсулина - при сахарном диабете, тиреоидных гормонов - при врожденном и приобретенном гипотиреозе. Передозировка гормональных препаратов проявляется симптомами избытка аналогичных эндогенных гормонов. Проведение заместительной терапии возможно пероральным и парентеральным путями. Но предпочтение отдается первому. Стимулирующая гормонотерапия предусматривает, с одной стороны, коррекцию гипофункции эндокринного органа введением специфического для него гормона (например, применение небольших доз половых стероидных гормонов при гипофункции яичников) и, с другой стороны, стимуляцию сниженной функции соответствующих периферических желез. Это достигается введением тройных гормонов, например гипофиза, т. е. осуществляется коррекция нарушений нижележащих по иерархической лестнице эндокринных органов введением гормонов вышележащих структур.
