Все простагландины представляют собой циклопентановую кислоту, производную арахидоновой кислоты, имеющую четыре двойные связи. Фермент простагландин синтаза (циклооксигеназа) катализирует окисление и циклизацию арахидоновой кислоты. За счет присоединения двух молекул кислорода к первому производному арахидоновой кислоты и при участии гидропероксидазы формируется ключевой простагландин Н2 (ПГ-H2). Очень нестабильный ПГ-H2 быстро трансформируется в другие простагландины, простациклин и тромбоксаны.
Реализация арахидоновой кислоты и синтез или превращения эйкозаноидов может быть инициировано различными стимулами, включая гистамин, гормоны (адреналин), протеазы (тромбин), альбумин сыворотки крови. Эйкозаноиды могут модулировать эффекты связи пептидных гормонов с их рецепторами. Важным механизмом реализации синтеза эйкозаноидов являются воспаления и повреждения тканей. Эти анаболические пути являются мишенями для большого количества медикаментов. В частности, аспирин (ацетилсалицилат), индометацин и другие анальгетики инактивируют циклооксигеназу и тем самым тормозят синтез простагландинов. Если простагландины усиливают воспалительный процесс, то аспирин подавляет его. Другая группа антивоспалительных препаратов, таких как стероидные гормоны (гидрокортизон), вероятно блокирует активность фосфолипазы А2, и тем самым снижает выход свободной арахидоновой кислоты из фосфолипидов мембран.
Эйкозаноиды имеют широкий круг биологической активности, включая сокращение гладкой мускулатуры, оседание тромбоцитов, участие в болевом и воспалительном процессах.
Впервые простагландины были выделены в 1930 г. из предстательной железы человека. Однако основы механизмов действия простагландинов еще не изучены. Они изменяют активность клеток, в которых они синтезированы. Характер действия простагландинов может варьировать в зависимости от типа клеток и этим они отличаются от обычных гормонов. Установлено, что они усиливают течение воспалительных процессов, регулируют приток крови к определенному органу, контролируют транспорт ионов сквозь мембраны, модулируют синаптическую передачу, вызывают сон (L. Stryer, 1995). В крови животного концентрация ПГ составляет около 1–2 нг/мл.
Образование простагландинов и тромбоксанов связано с действием различных специфических ферментов, присутствие которых варьирует в зависимости от типа клеток и ткани. Так, в почках и селезенке в основном синтезируются ПГ-Е2 и ПГ-F2, тогда как кровеносные сосуды в основном продуцируют ПГ-I2. В сердечной мышце в равной мере идет синтез ПГ-Е2, ПГ-F2, ПГ-I2.
OH
COOH
CH3
HO OH
Простагландин F2 α
Часто воспалительные реакции вовлекают суставы животных (ревматоидный артрит); при этом для лечения используют кортикостероиды, угнетающие синтез простагландинов, что приводит к снижению степени воспаления. Определенные простагландины, которые продуцируются в больших количествах в матке для сокращения гладкой мускулатуры, широко используются как фармакологические средства для прерывания беременности. Синтетические простагландины оказались очень эффективными для угнетения кислой секреции желудка у пациентов с язвами желудка. В практической ветеринарии сегодня используются препараты, основанные на простагландине F2α, применяющиеся в гинекологической практике – для родовспоможения, при задержании последа, а также для подавления персистентного желтого тела.
Термин тромбоксаны происходит от факта, что эти соединения обладают тромбоформирующим потенциалом. Микросомальный фермент тромбоксан А синтетаза в легких и тромбоцитах катализирует конверсию ПГН2 в тромбоксан А2 (ТА2). Период полураспада ТА2 в водной среде составляет одну минуту, а затем он переходит в неактивный ТВ2.
COOH
O
O CH3
OH
Тромбоксан А2
Отдельные простагландины (ПГJ2) угнетают осаждение тромбоцитов, тогда как ПГЕ2 и ТА2 способствуют процессу образования тромба. ТА2 продуцируется тромбоцитами особенно в период их контактов с чужеродными агентами. Следует указать, что развитие сердечных приступов и инсультов обусловлено аномальным образованием тромбов.
138
Помимо фермента циклооксигеназы, направляющего ненасыщенные жирные кислоты на синтез простагландинов, в клетках имеет место и другой фермент – липоксигеназа. Липооксигеназа катализирует превращение арахидоновой кислоты в лейкотриены. Активный синтез лейкотриенов выявлен в ретикулоцитах, эозинофилах, Т-лимфоцитах.
Синтез лейкотриенов начинается с участия липооксигеназ, катализирующих внедрение молекул кислорода в структуру арахидоновой кислоты. Эти ферменты, помимо лейкоцитов, находят в сердце, мозге, легких, селезенке. Линейная структура лейкотриенов не ингибируется аспирином.
OH
COOH
CH3
OH
Лейкотриен В4
Лейкотриены существуют в организме до 4 ч, но механизмы их распада не выяснены. ЛТВ4 вовлекается в основном в регуляцию функций нейтрофилов и эозинофилов: способствуют хемотаксису, стимулируют аденилат циклазу, лизосомальные гидролитические ферменты. Напротив, ЛТС4 и ЛТД4 инициируют сокращение гладких мышц, сжатие легочных путей, трахеи, кишечника и проницаемость капилляров.
ЛТС4, ЛТД4 и ЛТЕ4 являются более активными в сокращении гладких мышц бронхов и кишечника.
COOH
O
CH3
OH
OH
Простациклин I2
Свой эффект простациклин проявляет на уровне эндотелия кровеносных сосудов в ответ на адгезию тромбоцитов в места повреждений тканей, откуда он переходит в почки.
