Бесспорно, действие простагландина Ф-2-альфа на организм млекопитающих многообразно и все же преобладающим является его влияние на процессы воспроизведения потомства. Возбуждая сокращения гладкой мускулатуры матки и яйцепроводов, простагландины в сперме самцов могут иметь прямое отношение к продвижению сперматозоидов в половых путях самок и, следовательно, влиять на результат осеменения.
Таким образом, овариальный цикл периодически сменяется фолликулярной и лютеиновой фазами. В фолликулярную фазу доминирует развитие и рост фолликулов, продуцирующих преимущественно эстрогены, в лютеиновую преобладает развитие и рост желтого тела, синтезирующего, в основном, прогестины. Лютеиновая фаза завершается лизисом желтого тела и тем самым обуславливает стимуляцию фолликулярных процессов (Розен В.Б., 1980). Завершением фолликулярной фазы является овуляция и начинает прогрессировать лютеиновая фаза.
Краткая характеристика основных элементов иммунной системы, участвующих в иммунном ответе
Условиями нормального функционирования организма животных является сохранение относительного динамического постоянства его внутренней среды. Важную роль в этом играет иммунная система, выполняющая функцию распознавания и устранения, генетически чуждых для организма веществ в виде патогенных микроорганизмов, простейших, гельминтов, аллергенов различной природы и др. чужеродных организму структур, возникших эндогенно или попавших экзогенным путем (Петров Р.В., 1987).
Установлено, что иммунная система – это совокупность всех лимфоидных органов и скоплений лимфоидных клеток тела (Петров Р.В., 1987; Шабалин В.Н., Серова Л.Д., 1988). Система иммунитета имеет свои центральные и периферические органы, в которых происходят образование, дифференциация и созревание иммунных лимфоцитов – основных факторов специфического иммунитета, каждый клон которых специфически действует лишь против определенного антигена. Лимфоциты по кровеносным и лимфатическим сосудам, межтканевым щелям проникают в самые отдаленные участки тела, распознают и уничтожают чужеродные в генетическом отно-
шении вещества, в том числе и микробной природы, нередко погибая при этом. Выработка антител и накопление сенсибилизированных лимфоцитов происходят в периферических органах, развитие и функционирование которых зависит от центральных (Петров Р.В., 1987).
Иммунитет бывает двух видов: врожденный (естественный) и приобретенный (адаптивный). Первый является неспецифическим по отношению патогену, второй - специфическим. В осуществлении функции врожденного иммунитета участвуют макрофаги и естественные киллеры, а адаптивного – Т- и В-лимфоциты (Кетлинский С.А., Калинина Н.М., 1998).
Лимфоциты - главные структурные элементы иммунной системы, которые, обладая антигенными рецепторами, способны распознавать чужеродный агент и организовывать иммунный ответ.
Существуют два типа иммунного ответа: гуморальный и клеточный. В клеточном ответе Т-лимфоциты в ответ на антиген дифференцируются либо в цитотоксические Т-лимфоциты (CD8), либо в Т-хелперы (CD4). Первые осуществляют киллерную функцию, уничтожая клетки, несущие антиген, вторые активируют цитотоксичность макрофагов. Т-хелперы принимают также активное участие в гуморальном ответе, регулируя функции В-системы иммунитета. Среди Т-лимфоцитов существуют и другие субпопуляции клеток со своими определенными функциями (Кетлинский С.А., Калинина Н.М., 1998; Хаитов Р.М., Пенегин Б.В., 2000). В гуморальном ответе основную роль играют В-лимфоциты. Они, трансформируясь в плазматические (антителообразующие) клетки, продуцируют в качестве конечного эффекторного звена иммуноглобулины, направленные против антигена. В последние годы среди популяции В-лимфоцитов обнаружены Т-супрессоры, ингибирующие синтез ДНК и пролиферацию клеток плазмоцитарного ряда, а также функцию Т-киллеров. По аналогии с Т-хелперами предполагается существование и В-помощников, усиливающих реакции клеточного иммунитета (Шляхов Э.Н., Андриеш Л.П., 1985; Горышина Е.Н., Чага О.Ю., 1990). Т-супрессоры (от англ. to suppreesses – подавлять) относятся к тормозящим регуляторным клеткам, которым в настоящее время отводится главная роль в регуляции иммунного ответа. От функционального состояния Т-супрессоров зависят развитие аутоиммунных, иммунодефи-
цитных, аллергических реакций, выраженность реакций трансплантационного иммунитета, гиперчувствительность замедленного типа. Сформировавшиеся лимфоциты коркового слоя движутся по направлению к мозговому слою. На их пути, пролегающем между отростками дендритных кортикальных эпителиальных клеток, расположены корковые макрофаги, выполняющие функцию своеобразных стражей (Diener E., Feldmann M., 1970, 1972; Edelman G.M., Gall W.E., 1969). По крайней мере, некоторые из этих макрофагов участвуют, по-видимому, в разрушении и фагоцитозе уже погибших или обреченных на гибель тимусных лимфоцитов. Макрофаги, локализованные со стороны мозгового вещества, от границы между корковым и мозговым слоями, взаимодействуют с эпителиальными клетками мозгового слоя, образуя особую структуру, состоящую из так называемых телец Гасселя. Это одно из кладбищ тимусных лимфоцитов и, возможно, то единственное место, где происходит их окончательное разрушение (Rouse R.V., Weissman I.L., 1981).
Т- и В-лимфоциты начинают свой путь развития в костном мозге из стволовых кроветворных клеток. В-лимфоциты, отобранные позитивной и негативной селекцией, выходят из костного мозга и мигрируют в периферические лимфоидные органы, занимая в них зоны, предназначенные только для них (В-клеточно-зависимые зоны, находящиеся в лимфоузлах, пейеровых бляшках, селезенке). Т-лимфоциты (пре- Т-лимфоциты) после выхода из костного мозга попадают в тимус, в котором подвергаются обучению (позитивной и негативной селекции), дифференцировке, а затем обученные Т-клетки мигрируют в периферические лимфоидные органы, занимая Т-зависимые зоны (Чертков И.Л., Фриденштейн А.Я., 1977).
В- и Т-лимфоциты отличаются между собой многими параметрами, но одно из основных – это способ распознавания антигена.
В распознавании В-лимфоцитом антигена участвует В-клеточный антигенный рецептор (ВКР), который состоит из молекулы иммуноглобулина, располагающейся на поверхностной мембране В- лимфоцита (поверхностные иммуноглобулины). Часть молекулы иммуноглобулина, связывающая антиген (Fab фрагмент, antigen binding), находится снаружи клетки. Другая часть молекулы (Fc-фрагмент) отвечает за передачу сигнала внутрь клетки, который генерируется после связывания антигена с ВКР.
Помимо поверхностных форм иммуноглобулина имеются секреторные, находящиеся в сыворотке крови. Среди них различают по их функциональным свойствам пять классов: JgM, JgG, JgA, JgD, JgE, а по антигенному строению три: изотипы, аллотипы и идиотипы (Natvig J.V., Kunkel H.G., 1973). Принадлежность к одному из известных в настоящее время классов иммуноглобулины определяются типом тяжелых цепей (Грин Н. с соавт., 1990).
Т-лимфоциты распознают антиген с помощью Т-клеточного антигенного рецептора (ТКР), распологающегося на их поверхностной мембране и по структуре относящийся к иммуноглобулиновому семейству. Имеются два типа ТКР, каждый из которых представлен на различных субпопуляциях Т-лимфоцитов.
Т- и В-лимфоциты и макрофаги/моноциты взаимодействуют между собой в процессе первичного иммунного ответа. Во вторичном иммунном ответе эти взаимодействия не столь выражены. Первичный иммунный ответ возникает в ответ на внедрение патогена и характеризуется формированием антител и цитотоксических клеток, направленных на его удаление, а также клеток памяти. При повторной встрече организма с патогеном Т- и В-клетки памяти дифференцируются в эффекторные клетки без длительного лаг-периода, наблюдающегося при первичном ответе.
Т- и В-лимфоцитами не исчерпывается иммунологический потенциал. Различают «нулевые» клетки, не несущие маркеров Т- и В- лимфоцитов. Они составляют примерно 5% от общего числа мононуклеарных клеток крови. Именно к этой фракции относятся клетки, осуществляющие цитолиз в реакции антителозависимой цитотоксичности, так называемые К-клетки, а также киллерные NK-клетки, проявляющие цитотоксическое действие в отношении несенсибилизированных клеток-мишений (Kaplan J., Peterson W.D., 1977; Ozer H. et al., 1979). NK-клетками в последние годы все более связывают функцию иммунологического надзора (Ломакин М.С., 1990).
Антителозависимую цитотоксичность могут проявлять не только различные виды лимфоцитов, но и клетки других типов: моноциты, макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, тучные клетки (Unanue E.R., Rosenthal A.S., 1980; Петров Р.В., 1981; Маянский А.Н. с соавт., 1983; Чевелев С.Ф. с соавт., 1983; Фрейдлин И.С., 1984; Хазипов Н.З. с соавт., 1985). В иммунных реакциях клеточного типа
важная роль принадлежит макрофагу (Coleman D.L., 1986). Макрофаги принимают активное участие в процессе антителообразования, вступая в кооперацию с Т- и В-клетками. И.Я. Учитель (1978), Шевак Итан М. (1987) указывают на большую роль макрофагов, фагоцитирующих и перерабатывающих антигенный материал с последующей передачей их лимфоцитам. Макрофаги преобразуются из моноцитов и содержат различные рецепторы: Fc для JgG и JgE для С3компонента комплемента, гистамина, лимфокинов и лимфоцитов (Nathan C.F. et al., 1980; Kurlander R.J., Batker J., 1982).
Нейтрофилы являются одним из главных источников ферментов, ответственных за повреждение тканей при воспалительных процессах. Эти клетки выделяют вещества не только вызывающие, но и тормозящие воспалительную реакцию, в частности гистаминазу (Беклемишев Н.Д., 1986). Наряду с осуществлением своей главной функции фагоцитоза нейтрофилы принимают участие в специфическом звене киллерного эффекта. Функции нейтрофилов тесно связаны с антителами, с системой комплемента, эозинофилами, базофилами. Нейтрофилы вместе с макрофагами образуют ретикулоэндотелиальную систему организма (Грин Н. с соавт., 1990).
Основная функция эозинофилов, базофилов и тучных клеток – участие в развитии иммунитета. Эозинофилы играют важную роль в реализации как клеточного, так и гуморального иммунного процесса, имея рецепторы к иммуноглобулинам различных классов и компонентам комплемента, им свойственен фагоцитоз. Базофилы играют важную роль в реакциях клеточного иммунитета (Йегер Л., 1990).
Н.Д. Беклемишев (1986) указывает на функциональную значимость базофилов и тучных клеток (тканевых базофилов) заключающуюся в том, что в них образуется, накапливается и высвобождается ряд биологически активных веществ.
К гуморальным факторам защиты организма относят комплемент, который представляет собой совокупность факторов крови, тесно связанных с иммунной системой, обеспечивающих неспецифическую защиту организма от бактерий, вирусов, простейших, паразитов (Ломакин М.С., 1990). Это терминальная система, состоящая из девяти компонентов, включающих 11 протеинов, которые составляют 5-10% общего количества сывороточных белков ( α , β , γ ), преимущественно β -глобулинов, участвует в разнообразных им-
мунологических реакциях (гемолиз, бактериолиз, фагоцитоз) (Кашкин К.П., Кубась В.Г., 1981; Шляхов Э.Н., Андриеш Л.П., 1985). Комплемент может быть активирован спонтанно патогенами (альтеративный путь активации) или антителами, связывающими патоген (классический путь активации). В результате этой активации либо образуется «комплекс клеточной атаки», приводящий к гибели патогенов, либо чужеродное тело опсонизируется белками комплемента, что облегчает удаление патогена путем фагоцитоза. Активированные компоненты комплемента действуют в определенном порядке – в виде каскада ферментов; при этом продукт предшествующей реакции служит катализатором для включения в последующую реакцию компонента и субкомпонента (Ройт А., 1991). Ключевыми являются два фермента – С3-конвертаза и С5-конвертаза. После расщепления ими С3 и С5 компонентов комплемента образуется ряд их фрагментов, обладающих биологической активностью. Так, С3а, С4а и С5а являются пептидными медиаторами воспаления, а С3в является фактором, «прилипающим» к поверхности микробной клетки и вызывающим активацию альтеративного пути комплемента. Эффекторным звеном классического и альтеративного пути активации комплемента является комплекс белков (С5в, С6, С7, С8, С9), который вызывает гибель патогена. Функции компонентов комплемента и их фрагментов многочисленны. Одни из них участвуют в непосредственном киллинге внеклеточных паразитов, другие усиливают воспалительные реакции, в которые вовлекаются гранулоциты и моноциты. Опсонизация бактерий фрагментами комплемента ускоряет элиминацию патогена.
К врожденным факторам защиты организма относится лизоцим (Плецитный Д.Ф., 1972; Емельяненко П.А., 1987). Лизоцим – это фермент мурамидаза (Ермольева Е.В., Вейсберг Г.Е., 1976). В основе влияния его на микробную клетку лежит разрушение пептидополисахаридов клеточных стенок бактерий. Синтезируется и высвобождается лизоцим в моноцитах и макрофагах. Нейтрофилы, отличающиеся более высоким содержанием лизоцима, освобождают его лишь при дегрануляции. Установлено, что очень важным свойством лизоцима является его способность стимулировать фагоцитоз, агглютинацию бактерий, усиливать восприимчивость микробных клеток к другим агентам, например антибиотикам. Д.Ф. Плецитный (1963) выяснил
