До антигенной или поликлональной стимуляции малые лимфоциты находятся в стадии отдыха. Если отдыхающие лимофиты не сталкиваются с антигеном, они вероятно погибают в течение нескольких дней или недель, и их популяция поддерживается развитием новых клеток из предшественников костного мозга. В ответ на антигенную или поликлональную стимуляцию отдыхающие малые лимфоциты становятся большими и называются большими лимфоцитами, или лимфобластами. Их размер составляет 10–12 мкм в диаметре, больший круг цитоплазмы, больше органелл и цитоплазиматической РНК.
Будучи производными стволовых клеток костного мозга, лимфоциты транспортируются лимфой в кровяное русло, где остаются на несколько часов, а затем мигрируют в ткани и обратно в лимфатические сосуды. Лимфоциты обладают амебоидной подвижностью, они быстро перемещаются, накапливаясь в лимфоидной ткани, где осуществляется иммунологическая реакция. Таким образом, лимфоциты обеспечивают постоянное патрулирование тканей.
Функции лимфоцитов связаны в первую очередь с синтезом антител (большие и средние лимфоциты). Антитело-продуцируемые В-лимфоциты часто трансформируются в плазматические клетки. Плазматические клетки находятся только в лимфоидных органах (селезенка, лимфатические узлы, костный мозг) и обычно не циркулируют в крови или лимфе. Продолжительность их жизни составляет несколько дней. При электронной микроскопии цитоплазма содержит плотный эндотелиальный ретикулум, в котором происходит синтез антител. Плазматические клетки, вероятно, это окончательно дифференцированные клетки с небольшой способностью митоза, и по существу являются фабриками синтеза и секреции молекул антител. Один грамм лимфоидной ткани продуцирует около 10 мг иммуноглобулинов.
Основой формирования специфической иммунной системы организма является стволовая клетка костного мозга, которая дает начало всем кроветворным элементам, в том числе и лимфоидным стволовым клеткам. Для того чтобы быть способными к защите организма, лимфоциты вначале должны пройти процесс созревания. Созревание лимфоцитов происходит в костном мозге и тимусе, которые являются первичными лимфоидными органами.
Лимфоциты, прошедшие созревание в тимусе, носят название Т-лимфоцитов. Они выполняют центральную роль в распознавании иммуногенов и активации антигенспецифических В-лимфоцитов. При этом Т-лимфоциты, секретируя цитокины, усиливают функции фагоцитов. У млекопитающих лимфоциты, прошедшие созревание в костном мозге, получили название В-лимфоцитов. В-лимфоциты являются единственными клетками, способными продуцировать антитела.
После созревания в первичных лимфоидных органах лимфоциты на своих клеточных мембранах приобретают антигенные рецепторы
и таким образом, они становятся антиген-чувствительными. Антигенные рецепторы лимфоцитов являются мембраносвязанными формами антител. Взаимосвязь антигенов с этими молекулами мембранных антител инициирует последующую активацию В-клеток, что в конечном счете приводит к развитию эффекторных клеток, которые активно секретируют молекулы антител. Число антигенных рецепторов на каждом В-лимфоците составляет 50–150 тыс., тогда как на одном Т-лимфоците их только 100–200. На поверхности лимфоцитов формируются и рецепторные структуры к антигенным регуляторам их активности – гормонам, цитокинам, антигенам главного комплекса тканевой гистосовместимости. Созревшие В-лимфоциты циркулируют в организме 5–7 суток, а Т-лимфоциты – 14–21 сутки, а затем состарившиеся клетки удаляются, заменяясь новыми созревшими клетками. Если в организме животного появился тот или иной антиген, то лимфоциты, обладающие рецепторами для него, начинают вторую жизнь, для которой они и предназначены.
Зрелые лимфоциты постепенно мигрируют из костного мозга и тимуса во вторичные лимфоидные органы, такие как лимфатические узлы, селезенка, миндалины, лимфоидная ткань пищеварительного тракта (пейеровы бляшки), мочевой системы, дыхательной системы. В этих местах лимфоциты продолжают делиться. Дочерние лимфоциты всегда будут иметь тот тип рецептора, и таким образом, принадлежать к тому клону, что и родительские клетки. Каждый организм имеет миллионы подгрупп или клонов Т-лимфоцитов. Каждый клон через процесс созревания «изучает» на какие структуры он должен реагировать и какие он должен игнорировать. Созревшие лимфоциты таким образом являются высоко специализированными. При этом они приобретают иммунологическую память. Специфическая иммунная система, в отличие от неспецифической иммунной защиты, организуется более быстро и активно в случае повторного попадания патогена.
Образование и созревание лимфоцитов и последующая миграция зрелых лимфоцитов во вторичные лимфоидные органы происходит на протяжении всей жизни животного. Лимфоциты постоянно мигрируют между кровеносными сосудами, межклеточной жидкости, лимфой и лимфатическими узлами. Это дает лимфоцитам много возможностей встреч антигенов.
Т-клетки являются поставщиками в кровь и лимфоидные органы трех самостоятельных разновидностей Т-лимфоцитов: Т-лимфоцитов-хелперов (от англ . help – помогать), Т-лимфоцитов-супрессоров (от англ . suppress – подавлять) и Т-лимфоцитов-эффекторов. Последние в ответ на введение антигена формируют популяцию Т-лимфоцитовкиллеров (от англ . kill – убивать). Это и есть сенсибилизированные лимфоциты. Т-лимфоциты-киллеры уничтожают любое чужеродное, даже если оно и полезно для самого организма. Именно они в
153
значительной степени ответственны за отторжение трансплантатов почек, сердца, кожи. Общая продолжительность Т-лимфоцитов может достигать 80 дней. С возрастом животного продукция Т-лимфоцитов в организме снижается, что вероятно является причиной, почему старые животные являются более чувствительными к внедрению патогенов, развитию опухолей.
Предшественники В-клеток развиваются в костном мозге в стадию пред-В-клеток, способных к синтезу белков – иммуноглобулинов М, но не имеющих рецепторов такой природы на своей поверхности. Эти клетки в том же костном мозге превращаются в костномозговые В-лимфоциты, уже имеющие особые поверхностные рецепторы иммуноглобулиновой природы. Они относятся к классу иммуноглобулинов М. Эти же клетки являются поставщиками В-лимфоцитов периферической крови, снабженных не только иммуноглобулиновыми М-рецепторами, но и рецепторами других классов – G и А. В результате в крови циркулируют В-лимфоциты, способные обеспечивать образование плазматических клеток трех классов – иммуноглобулины M, G, А. Зрелые лимфоциты помимо соответствующих иммуноглобулиновых рецепторов несут на поверхности еще один рецептор, относящийся к иммуноглобулину D.
Таким образом, В-лимфоциты отличаются от Т-лимфоцитов наличием на своей поверхности большого числа иммуноглобулиновых рецепторов, которые впоследствии секретируются в кровь в виде соответствующих антител. Эти рецепторы имеют очень малый размер и в простом микроскопе В-лимфоциты практически ничем не отличаются от Т-лимфоцитов. И лишь в электронном микроскопе, обеспечивающим увеличение в несколько десятков тысяч раз, можно отличить сплошь покрытый иммуноглобулиновыми рецепторами В-лимфоцит от бедного рецепторами Т-лимфоцита. Иммуноглобулины, находящиеся на поверхности В-лимфоцита, обычно принадлежат к одному классу. Зрелые плазматические клетки синтезируют и секретируют около 2 тыс. молекул антител в час на протяжении их короткой жизни в несколько дней. Общая продолжительность развития В-лимфоцита из стволовой клетки составляет 20–30 дней. В периферической крови животного из общего числа лимфоцитов на Т-лимфоциты приходится около 70%, на долю В-лимфоцитов – 20%.
Третий важный класс лимфоцитов крови (до 15% от общего числа лимфоцитов крови), лимфоидной ткани и особенно селезенки, не имеет маркеров ни Т-, ни В-клеток, а поэтому вначале получил название нулевых клеток. Сегодня очевидно, что большинство нулевых клеток является большими лимфоцитами с многочисленными цитоплазматическими гранулами, способными лизировать отдельные опухолевые клетки и вирус-инфицированные клетки без антигенной стимуляции для своей функции. Поэтому они названы натуральными, естественными
