Яичники являются третьим уровнем нейро-эндокринной регуляции репродуктивной функции. В яичниках находятся эндокринные железы: фолликулы, вырабатывающие эстрогенные гормоны (эстрадиол, эстрон, эстриол), и желтые тела, вырабатывающие прогестерон. Данные гормоны относятся к классу стероидов.
Физиологическое значение эстрогенов заключается в воздействии, главным образом, на матку и влагалище, делая их способными к половому акту и подготавливая почву для оплодотворения. Эстрогены вместе с прогестероном воздействуют на организм в двух направлениях:
- действуют на ЦНС (гипоталамус), вызывая изменения в половом поведении живот-
ных;
- действуют на периферическую нервную систему (развитие вторичных половых признаков, увеличение размера матки в период течки, разрастание маточного эпителия, усиление сокращения матки), облегчая продвижение спермиев к яйцеводу.
Как и прогестерон, эстрогены принимают участие в процессах имплантации, стимулируют рост эпителия альвеолярных ходов молочной железы. Эстрадиол стимулирует обмен веществ в клетке, увеличивая синтез РНК и изменяя свойства мембран эпителия матки.
Высокие концентрации эстрадиола в течение фолликулярной фазы полового цикла индуцируют увеличение секреции гонадотропинов через положительную обратную связь. Этот механизм влияет на увеличение частоты пульсов секреции Гн-РГ и на повышение чувствительности передней доли гипофиза к воздействию Гн-РГ, что приводит к выделению ЛГ и ФСГ (Kesner J.S. et al, 1981). С другой стороны, низкие концентрации эстрадиола - 17 β, секретируемого развивающимися фолликулами во время лютеальной фазы, действуют вместе с прогестероном для создания отрицательной обратной связи на секрецию ЛГ.
Большая часть прогестерона (80%) секретируется в крупных клетках желтого тела, которые занимают приблизительно 40% его объема. Помимо желтого тела, прогестерон синтезируется в плаценте и коре надпочечников. Его концентрация начинает увеличиваться с 4-го дня полового цикла, достигая своего пика на 8-12 день, сохраняясь на этом уровне до 17-го дня и резко снижаясь до базального уровня перед следующим эструсом и овуляцией в случае отсутствия беременности.
Концентрация прогестерона в плазме крови прямо связана с активностью желтого тела, она является точным показателем состояния овариальной функции и используется для диагностики стельности, эстральных циклов и послеотельной овариальной активности.
Прогестерон создает условия для имплантации бластоцисты и дальнейшего развития зародыша. Воздействуя на гипоталамус, он оказывает ингибирующее влияние на выделение ЛГ из гипофиза, не влияя на секрецию ФСГ. Сенсибилизируя половые центры нервной системы, прогестерон увеличивает их чувствительность к эстрогенам. Кроме того, он оказывает общее действие на организм, влияя на белковый, минеральный и водный обмены.
Благодаря обратному тормозящему действию гормона желтого тела (прогестерона) становится возможным регулирование циклической секреции гонадотропинов. Введение прогестерона в организм или секреция его желтым телом подавляет циклическую секрецию гипофизарных гонадотропинов, необходимых для овуляции. Однако овулирующие количества гонадотропинов выделяются немедленно, как только прекращается поступление прогестерона в организм, что приводит к предовуляторному росту фолликулов и овуляции. Основываясь на этом, были подготовлены теоретические предпосылки для разработки гормональных методов регуляции половой функции путем изменения продолжительности лютеальной стадии полового цикла с помощью применения стероидов с
прогестагенным действием.
Если считать яичник центральным звеном нейроэндокринной регуляции репродуктивной функции, то весь механизм регуляции репродуктивной функции можно представить в виде следующей схемы (рисунок 2):
При морфологическом и гистологическом анализе яичников коров и тёлок, вне зависимости от их физиологического состояния, обнаруживается присутствие в них большого числа фолликулов разнообразных по размерам. Среди всего разнообразия фолликулов выделяют два пула: нерастущие и растущие. К числу нерастущих фолликулов относят примордиальные фолликулы, а среди растущих выделяют первичные, вторичные и третичные фолликулы. Запас примордиальных фолликулов в яичниках формируется в эмбриональный период. С ним самки рождаются, но рост их до определённого возраста заторможен.
Точный механизм, инициирующий рост фолликулов, до конца не изучен. Среди факторов, которые могут вызывать начало роста фолликулов, называют два фактора: лейкемия-ингибирующий фактор (LIF) и bFGF -главный фактор роста фибробластов (Nilsson E. et al., 2001, Nilsson E. et al., 2002). Влияние этих факторов определяется тем, что они способствуют изменениям степени выраженности матричной РНК (мРНК) на рецепторах клеток теки и гранулёзы к гонадотропинам (ФСГ и ЛГ), к основным стероидогенным ферментам (стероидогенный регуляторный протеин (StAR) и инсулинподобным факторам роста (IGF1 (для клеток гранулёзы) и IGF2 (для клеток теки)) (Beg M.A. et al., 2002).
При классификации фолликулов по размерам выделяют 4 класса. К первому классу относят фолликулы размером 3-5 мм в диаметре. Такие фолликулы не способны к овуляции, клетки гранулёзы в них не обладают рецепторами к лютеинизирующему гормону, но из их числа происходит отбор фолликулов, способных к последующему росту и превра-
щению в доминантные.
Ко второму классу относят фолликулы диаметром 6-9 мм. При резком угнетении функции жёлтых тел (например, при экзогенном введении препаратов простагландина F2α), фолликулы такого размера способны к овуляции, так как клетки их гранулёзы уже имеют рецепторы к ЛГ.
К третьему классу относят фолликулы диаметром 10-15 мм. Это – доминантные фолликулы, на клетках их гранулёзы достаточная плотность рецепторов к ЛГ, они обладают способностью к овуляции.
В четвертый класс выделяют фолликулы диаметром более 15 мм. Это – зрелые фолликулы, готовые к овуляции (Ireland J.J., Roche J.F., 1982, Lucy M.C. et al., 1991).
В 1960 году Radjakoski E., а затем и другие исследователи доказали, что на протяжении полового цикла в яичниках коров и тёлок происходит две (Burke C.R. et al., 2000), а чаще три волны роста фолликулов (Ahmad N. et al., 1997). А в некоторых исследованиях доказано, что в продолжение межовуляционного интервала в яичниках формируется до 4-х волн роста (Rhodes F.M. et al., 1995).
Первая волна роста фолликулов берет начало в день овуляции, вторая – на 9-й или 10-й день в двух-волновом цикле. В трех-волновом цикле вторая волна роста появляется на 8-й или 9-й день, а третья – на 16-й или 17-й день. Продолжительность двух-волнового цикла составляет 20 дней, а 3-х волнового – 23 дня. Численность животных с двумя и тремя волнами роста фолликулов примерно Рисунок 3 одинакова, результативность осемене- Примеры развития доминантных фол- ния не зависит от числа волн. У живот- ликулов на протяжении нормального полового ных при недостаточной энергетической цикла с двумя (а) и тремя (b) волнами роста обеспеченности рациона чаще встреча- фолликулов ются трёх-волновые циклы, а при достаточной обеспеченности энергией – двухволновые (Murphy M.G., et al., 1991).
Появлению волн роста фолликулов предшествует внезапное увеличение размеров десятка мелких (3-4 мм) фолликулов, которые в течение 2-х дней растут с одинаковой скоростью, а затем скорость одного из них возрастает, он становится доминирующим, а остальные отстают в росте, подвергаясь регрессии, атрезии (Adams G.P., 1999). Доминантный, предовуляционный фолликул формируется на второй, а чаще всего на третьей волне. Это наглядно видно из схемы, представленной в статье Савио и соавторов ( Savio J.D. et al., 1990):
Каков механизм отбора одного из большого пула фолликулов, которому предназначен дальнейший рост и превращение в доминирующий, до сих пор не совсем ясно. Известно только, что этот процесс стимулирует и ускоряет фолликулостимулирующий гормон, концент-
