исходит непрерывно, в количестве достаточном для поддержания развития фолликулов и секреции ими эстрогенов. Эпизодическое выделение Гн-РГ обеспечивает циклическое выделение гонадотропинов и овуляцию. В соответствии с этим, секреция гонадотропинов также имеет, как пульсирующий характер, независимый от времени суток и физиологического состояния организма, так и циклический (появление пиков секреции ЛГ и ФСГ перед овуляцией).
Получение Гн-РГ синтетическим путем позволило ученым изучить его влияние на выделение гонадотропных гормонов у самок сельскохозяйственных животных. Исследования показали, что применение малых доз синтетического Гн-РГ вызывает быстрое увеличение содержания ЛГ в крови, с максимумом через 10 минут. Более высокие дозы дают большее по величине выделение ЛГ с более поздним наступлением максимума – через 2040 минут. Менее выраженное увеличение уровней ФСГ в крови наблюдали значительно позднее, чем уровней ЛГ, с максимумом через 40 – 60 минут (Савченко О.Н., Степанов Г. С.,1977).
В структурах ЦНС выделены соединения – опиоидные пептиды. Основным местом сосредоточения опиоидных пептидов мозга является гипоталамус. Изучена физиологическая роль нейропептидов головного мозга (мет- и лей-энкефалинов) в нейрогуморальной регуляции функции воспроизведения крупного рогатого скота. При нагрузках в гипоталамусе и гипофизе усиленно синтезируются молекулы проопиомеланокортина, из которых образуется АКТГ, β-липотропин и крупный гликопротеид. В результате расщепления β-липотропина образуются эндорфины, которые оказывают влияние на болеощущение и воспроизводительную функцию. При повышенном действии эндорфинов к концу проэструса может быть заторможено предовуляторное увеличение содержания ФСГ и ЛГ и, тем самым, созревание фолликулов.
Опиат-налтрексон стимулирует секрецию ЛГ в период поздней фолликулярной и лютеальной фазы, когда концентрация циклирующих стероидов высока. Он эпизодически вызывает повышение концентрации ЛГ.
Установлено, что эндогенные опиоидные пептиды препятствуют выделению ЛГ in vivo и гонадолиберина in vitro у ярок (Stansfi eld S.C., Knight P.G., Bryant M.J., 1987).
В нашей стране исследования с этой группой соединений стали возможны благодаря синтезу мет- и лей-энкефалинов в ВКНЦ АМН РФ профессором Титовым М.И. Им был синтезирован препарат №41 (даларгин).
Физиологическую роль эндорфинов и энкефалинов в воспроизводстве пока еще недостаточно изучили. Но предварительные исследования по изучению нейроэндокринного эффекта опиоидных пептидов в регуляции воспроизводительной функции открывают широкие возможности применения этих веществ в ветеринарной эндокринологии.
Вторым уровнем регуляции репродуктивной функции является гипофиз. Гипофиз состоит из двух основных отделов – передней доли, или аденогипофиза, и задней доли, или нейрогипофиза.
Передняя доля гипофиза секретирует гонадотропные гормоны - ЛГ и ФСГ, представляющие собой гликопротеины. Функция яичника полностью зависит от секреции гонадотропных гормонов, а его реакция на ЛГ и ФСГ зависит от наличия специфических рецепторов на поверхности различных типов его клеток.
ФСГ может рассматриваться как инициатор овариальной активности, т.к. он способствует росту и дифференцировке овариальных фолликулов до антральной стадии, а так же стимулирует митотическую пролиферацию гранулезных клеток и трансформацию окружающей стромы в слой текальных клеток яичника, секрецию фолликулярных гормонов и пролиферативные изменения в матке и влагалище. Если вводить экзогенный ФСГ коровам
в больших дозах, когда рост фолликулов уже начался, это может привести к множественному росту фолликулов и суперовуляции. Однако под влиянием одного ФСГ фолликулы не достигают стадии полного роста и секреторной активности, а только подготавливаются к последующему воздействию ЛГ.
Во время полового цикла концентрация ФСГ периодически возрастает с интервалом в 5 дней, пики приходятся на волны роста фолликулов во время лютеальной фазы цикла (Schamps D. et al., 1977).
Функция ЛГ - стимулировать развитие и овуляцию антрального фолликула, а также образование и поддержание функциональной активности желтого тела. Средние уровни концентрации ЛГ низки почти на всем протяжении эстрального цикла с резким подъемом перед эструсом, совпадающим с первым пиком ФСГ. Предовуляторное повышение концентрации ЛГ стимулирует процесс овуляции, начало лютеолизации гранулезных клеток и клеток теки фолликула. Оно продолжается примерно 7 – 8 часов и овуляция наступает примерно через 24-32 часа после его начала.
Концентрация ЛГ в сыворотке крови КРС в течение полового цикла колеблется в пределах 1,5-2,5 нг/мл. Во время половой охоты концентрация гормона повышается до 20-60 нг/мл. Начало накопления ЛГ обычно отмечается через 25 часов после первых признаков охоты, затем концентрация гормонов в крови резко увеличивается и достигает максимума в течение 4-х часов, после чего концентрация ЛГ резко падает, снижаясь до исходного уровня в течение 8 часов.
Под влиянием ЛГ внутри фолликула возрастает синтез простагландинов, что приводит к сокращению стенки фолликула и выбросу содержимого овулировавшего фолликула.
Хотя пульсы ЛГ наблюдаются редко во время лютеальной фазы, их величина и количество достаточны для поддержания функции желтого тела яичника. Поэтому ЛГ можно рассматривать главным, если не единственным, лютеотропным гормоном у нестельных коров (Hansel W. et al., 1973; Hoff man B. et al.,1974).
Во время предовуляторного пика ЛГ связывается с рецепторами клеток гранулезы и вызывает быструю их лютеинизацию, приводя к синтезу прогестерона. Соединение ЛГ с рецепторами сохраняется весь период функционирования желтого тела (Koch J. et al., 1974). Однако более поздние данные показывают, что ФСГ также важен в регуляции выделения прогестерона в лютеальную фазу полового цикла (Walters D. L. et al., 1984).
ФСГ и ЛГ в норме вырабатывается одним и тем же типом клеток гипофиза, но соотношение между ними варьируется в зависимости от физиологической ситуации. Накоплено множество фактов, доказывающих синергизм взаимодействия между ФСГ и ЛГ, который проявляется усилением действия одного гормона другим. Этот принцип широко используется для искусственной стимуляции половых желез.
ФСГ вместе с эстрадиолом стимулируют развитие ЛГ-рецепторов на гранулезных клетках созревающего фолликула. Таким образом, развитие фолликула зависит от тщательно скоординированной последовательности эндокринных стимулов, которая обеспечивает зрелость гранулезных клеток и клеток теки, а также ооцита к моменту наступления овуляции.
Выделение гонадотропных гормонов гипофизом находится в прямой зависимости от функционального состояния яичников и уровня секреции ими половых стероидов. Взаимоотношения гормонов гипофиза и яичников в регуляции полового цикла протекают по принципу “плюс-минус” взаимодействия (Завадовский М. М., 1939). Если гормон одной железы стимулирует другую, то гормон последней угнетает гормонообразование в первой. По принципу обратной связи избыток эстрогенов ингибирует, а недостаток стимулирует секрецию и выделение гонадотропинов.
Яичники являются третьим уровнем нейро-эндокринной регуляции репродуктивной функции. В яичниках находятся эндокринные железы: фолликулы, вырабатывающие эстрогенные гормоны (эстрадиол, эстрон, эстриол), и желтые тела, вырабатывающие прогестерон. Данные гормоны относятся к классу стероидов.
Физиологическое значение эстрогенов заключается в воздействии, главным образом, на матку и влагалище, делая их способными к половому акту и подготавливая почву для оплодотворения. Эстрогены вместе с прогестероном воздействуют на организм в двух направлениях:
- действуют на ЦНС (гипоталамус), вызывая изменения в половом поведении живот-
ных;
- действуют на периферическую нервную систему (развитие вторичных половых признаков, увеличение размера матки в период течки, разрастание маточного эпителия, усиление сокращения матки), облегчая продвижение спермиев к яйцеводу.
Как и прогестерон, эстрогены принимают участие в процессах имплантации, стимулируют рост эпителия альвеолярных ходов молочной железы. Эстрадиол стимулирует обмен веществ в клетке, увеличивая синтез РНК и изменяя свойства мембран эпителия матки.
Высокие концентрации эстрадиола в течение фолликулярной фазы полового цикла индуцируют увеличение секреции гонадотропинов через положительную обратную связь. Этот механизм влияет на увеличение частоты пульсов секреции Гн-РГ и на повышение чувствительности передней доли гипофиза к воздействию Гн-РГ, что приводит к выделению ЛГ и ФСГ (Kesner J.S. et al, 1981). С другой стороны, низкие концентрации эстрадиола - 17 β, секретируемого развивающимися фолликулами во время лютеальной фазы, действуют вместе с прогестероном для создания отрицательной обратной связи на секрецию ЛГ.
Большая часть прогестерона (80%) секретируется в крупных клетках желтого тела, которые занимают приблизительно 40% его объема. Помимо желтого тела, прогестерон синтезируется в плаценте и коре надпочечников. Его концентрация начинает увеличиваться с 4-го дня полового цикла, достигая своего пика на 8-12 день, сохраняясь на этом уровне до 17-го дня и резко снижаясь до базального уровня перед следующим эструсом и овуляцией в случае отсутствия беременности.
Концентрация прогестерона в плазме крови прямо связана с активностью желтого тела, она является точным показателем состояния овариальной функции и используется для диагностики стельности, эстральных циклов и послеотельной овариальной активности.
Прогестерон создает условия для имплантации бластоцисты и дальнейшего развития зародыша. Воздействуя на гипоталамус, он оказывает ингибирующее влияние на выделение ЛГ из гипофиза, не влияя на секрецию ФСГ. Сенсибилизируя половые центры нервной системы, прогестерон увеличивает их чувствительность к эстрогенам. Кроме того, он оказывает общее действие на организм, влияя на белковый, минеральный и водный обмены.
Благодаря обратному тормозящему действию гормона желтого тела (прогестерона) становится возможным регулирование циклической секреции гонадотропинов. Введение прогестерона в организм или секреция его желтым телом подавляет циклическую секрецию гипофизарных гонадотропинов, необходимых для овуляции. Однако овулирующие количества гонадотропинов выделяются немедленно, как только прекращается поступление прогестерона в организм, что приводит к предовуляторному росту фолликулов и овуляции. Основываясь на этом, были подготовлены теоретические предпосылки для разработки гормональных методов регуляции половой функции путем изменения продолжительности лютеальной стадии полового цикла с помощью применения стероидов с
