ИНСТРУМЕНТА. ВАКЦИНЫ © ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ОСНОВНОГОИММУНОЛОГИЧЕСКОГО
Возникшая во второй половине двадцатого века новая наука — генная инженерия — также внесла важный вклад в развитие вакцинологии, в том числе:
-
в в продукцию рекомбинантных белков gna использования в качестве вакцинных антигенов с использованием таких субстратов, как бактерии, дрожжи и животные клетки, в виде мономерных растворимых белков или собранных ввирусоподобные частицы (ВПЧ).
-
ш в аттенуацию вирулентности вирусов или бактерий путем делеции генов, кодирующих факторы вирулентности.
-
и в создание маркерных вакцин, позволяющих отличать вакцинированных животных от инфицированных, путем делециии генов, кодирующих иммуногенные белки (также известных как ОМА-вакцины: дифференциация инфицированныхфицир и вакцинированныхцинир животных).)
-
ш ДНК-вакцины содержат нереплицирующуюся молекулу
-
ДНК, кодирующую антигенный белок. Это уменьшает побочные эффекты от факторов вирулентности, связанных с цельным организмом (пораженным или модифицированным живым).
-
и развитие обратной вакцинологии как способ выявления потенциальных иммуногенных белков для вакцины путем биоинформатического анализа всего генома патогена.
В последнее время использование протеомных и транскриптомных методов помогает выявить гены патогена, активируемые т vivo, что позволяет кодировать хорошие антигены для использования в вакцине.
МЕХАНИЗМ - ДЕИСТВИЯ ВАКЦИН Вакцинация использует оба звена иммунной системы для ChOPMMPOBaHMA
иммунной памяти о патогене
Цель вакцинации — имитировать способность естественной инфекции индуцировать иммунологическую память OT последующихв организме контактовхозяина, стем которая же микроорганизмом. обеспечивает защиту Для достижения этой цели интактного хозяина инокулируют либо непатогенным штаммом микроорганизма (живым аттенуированным или пораженным), либо фракциями патогена, которые сохраняют его исходные иммуногенные свойства, но позволяют избежать неблагоприятного воздействия инфекции. Иммуногенный компонент вакцины известен как антиген (генератор антител) — термин, введенный Паулем Эрлихом в начале двадцатого века для обозначения активных веществ, взаимодействующих со специфическими рецепторами в крови (антителами). Подобно иммунному ответу на естественную инфекцию (см. главу 1), вакцины должны активировать два компонента иммунной системы — врожденный и адаптивный иммунный ответ, которые pane рацииae по с пл е цифичдоват е льноскойдлЯ идентификациииммунологической патогеняпамяти.
:
у :
@ рем =
= 9
ты :.
Е :
.
» xs
7g
: +
№ о
РА
th
'
в.
a Пауль Эрлих ввел термин «антиген».
МЕХАНИЗМ ДЕИСТВИЯ ВАКЦИН .
ВРОЖДЕННЫЙ ИММУННЫИ ОТВЕТ НА ВАКЦИНАЦИЮ
Врожденный иммунный ответ быстро инициируется в месте введения вакцины (внутримышечно, подкожно, внутрикожно), развиваясь в течение нескольких часов (рисунок 1). Активация врожденной иммунной системы вакциной необходима для последующего развития адаптивного иммунного ответа. Инокулированный антиген распознается локальными тканевыми клетками (эпителиальными клетками или фибробластами) и резидентными иммунными клетками тканей (такими как макрофаги и незрелые дендритные клетки)
путем взаимодействия — патоген-ассоциированных молекулярных образов (ПАМО), характерных для антигена, со специфическими рецепторами распознавания образов (РРО), такими как толл-подобные рецепторы (ТПР), которые являются компонентами этих клеток (рисунок 1). Это взаимодействие приводит к клеточной активации с секрецией растворимых сигналов, таких как хемокины, которые действуют как хемоаттрактанты для рекрутмента клеток врожденного иммунитета (моноцитов, нейтрофилов), и цитокины (такие как фактор некроза опухоли и интерфероны), которые
Лимфоузел
Инъекцияция вакцинывакц Эпидермисы —_— <>
TE: —= Щи
Seo@me® ot a@ sl “o@e © * So [®›7 SO
a @ ry @
ТТХ. ТТТ. t
Ss a Se
oe + AK |
® e
© he
ae
|
Интактная ДК A
а 2!
e -
sacle ittila
Антиген, доставляемый вакциной (в данном примере инактивированные бактериальные клетки), взаимодействует
через свои патоген-ассоциированные молекулярные образы (ПАМО) срецепторами распознавания образов (PPO),
экспрессируемыми эпителиальными клетками или фибробластами, индуцируя экспрессию
и секрецию цитокинов
и хемокинов. Антиген захватывается дендритными клетками (ДК), а пептиды, полученные из процессированного
антигена, экспонируются на клеточной поверхности молекулами ГКГС класса | (внеклеточные и эндосомальные
антигены) или класса |! (цитозольные антигены). После активации PPO антигеном ДК начинают созревать и
дифференцироваться: они повышают уровень ГКГС и ко-стимулирующих молекул, продуцируют цитокины и
мигрируют в лимфатические узлы для взаимодействияс интактными Т-клетками, специфичными для микроба.
a РИСУНОК 1. Обзор врожденного иммунного ответа после вакцинации.
ИНСТРУМЕНТА. ВАКЦИНЫ 5 ИСПОЛЬЗОВАНИЕОСНОВНОГО ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО
усиливают фагоцитарную активность клеток врожденного Близлежащие тканевые дендритные клетки иммунитета. Более того, стрессированные локальные аттрактируются к месту инъекции и распознают антиген тканевые клетки, поврежденные или умирающие через РРО, присутствующие в клеточной мембране (в вследствие инокуляции вакцины, также могут оповещать случае бактериальных антигенов) или в цитозоле или дендритные клетки путем продукции стрессовых сигналов эндосоме (в случае вирусных антигенов). Сигнализация (например, белков теплового шока). РРО приводит к экспрессии ко-стимулирующих молекул Повышенная (CD80, CD86) и цитокинов, необходимых для активации и инъекции индуцируетсекреция хемокиновувеличениеи цитокиновпроницаемосв мес т ие дифференцироиммунном от в етеки Т-лимфоцитов(рисунок 1).(Т-клеток)Дендритныев адаптивномклетки кровеносных сосудов и приток плазмы, вызывая захватывают вакцинный антиген путем эндоцитоза (в воспаление (отек, покраснение, жар и боль), которое случае вирусных антигенов и растворимых белков) или обычно сопутствует локальной реакции после вакцинации фагоцитоза (в случае бактерий). (рисунок 1). Это локальное воспаление должно регулироваться во избежание чрезмерного тканевого Антигенные белки вакцины частично перевариваются повреждения, но оно необходимо для эффективного до небольших пептидов, которые презентируются на запуска адаптивного иммунного ответа. клеточной поверхности, ассоциированной с молекулами Локальное воспаление, возникающее в месте введения |(ГКГС); и/или цитозольныеIl класса главногои ядерныекомплексаантигеныгистосовместимости(эндогенные вакцины, является необходимой частью врожденного антигены), такие как белки внутриклеточных патогенов, иммунного ответа, но оно также должно регулироваться. деградируются в цитозоле до пептидов, которые затем отображаются на клеточной поверхности молекулами| класса ГКГС, тогда как экзогенные антигены, периферических клетки,тканях, играютприсутствующиерешающуюрешающую рольB обрабатываются в фагосоме и отображаются молекулами Дендритнывв соедин е нии врожденного иммунного ответа, |интернализованныекласса ГКГС. Дендритныепутем эндоцитозаклетки такжеилипрезентируютфагоцитоза, начавшегося в месте инъекции сразу после введения экзогенные антигены в составе молекул | класса ГКГС и ответом,вакцины,вакцины, < последующим-- ‘адаптивным иммунным презентируют эндогенныеГАГС посредством процесса, антигеныназываемогона молекулахперекрестной|! класса которыйыы приведет(рисунокк к формированию презентацией..
клетки,тканях, присутствующиерешающую B
периферических тканях, играютприсутствующиерешающуюрешающую рольB
Дендритнывв соедин е нии врожденного иммунного ответа,
начавшегося в месте инъекции сразу после введения
ответом,вакцины,вакцины, < последующим-- ‘адаптивным иммунным
иммунологическойкоторыйыы памятиприведет(рисунокк 1).формированию
a
ь i =, ,
АА 2 [ |< | rf `R
- | р.
< | ‚ hash J
a \ = ~— лв
i ee >
2 В ~~
аи, a Зы
= .
|
| : ‘
51 ae 174
_ К » iy be .
<“
бах. И im 14 => = 7
А <= hyctse' Г».—2-\ 5)
io 5х ¥es ‹ РА Я & , >
Ух. 7... Е” TD BY Sin %
Перекрестная презентация является важным м огутеханизмом,презентировать с помощьювирусные которого дендритныебелки (от вирусов, клетки вкоторые составене молекулспособны| классаинфицировать ГКГС, а также предоставлятьданныйтип клеток) возможность эндогенным белкам стимулировать Т-хелперные клетки посредством презентации в составе молекул Il класса ГКГС (рисунок 2).
—=—[———E—EE——————————————EE=
Когда дендритная клетка активируется (посредством РРО-опосредованной сигнализации) и презентирует антиген на своей поверхности в ассоциации с молекулой | или || класса ГКГС, она становится зрелой дендритной клеткой, которая покидает место инъекции и мигрирует в местный дренирующий лимфоузел через близлежащие лимфатические сосуды. Во время этого процесса дендритная клетка активирует экспрессию молекул [KIC и ко-стимулирующих молекул (CD80, CD86), Т-клетками,которые участвуютспецифичнымиво взаимодействиик антигену; этос ин ициируеттактными адаптивный иммунный ответ, который будет происходить в numdoysnax.4
