такие компоненты соприкасающихся эпителиоидных клеток служат одним из источников формирования многоядерных гигантских клеток.
Гигантские клетки характеризуются значительным полиморфизмом: от 2 – З ядерных, до гигантских с 20 ядрами. B гигантских клётках ядра располагаются в цитоплазме равномерно, реже – по периферии, в клетках Пирогова - Лангханса – преимущественно по периферии. Гистохимически они характеризуются пиронинофилией, ШИК-позитивной цитоплазмой, активностью кислой фосфатазы и окислительных ферментов. Относительно механизма образования гигантских клеток существует 3 точки зрения: 1) деление ядер без разделения цитоплазмы; 2) слияние клеток; 3) сочетание этих процессов.
Для борьбы с микобактериями туберкулеза необходимо взаимодействие лимфоцитов с неспецифическими эффекторными клетками - фагоцитами. При обсуждении этого вопроса одни исследователи отдают предпочтение лимфоцитам, считая, что они первыми встречаются с бактериальным антигеном и дают информацию в иммунокомпетентные органы. Другие авторы такую роль отводят макрофагам, подтверждая свою точку зрения данными о первичной локализации меченых антигенов в макрофагальных клетках.
При инфицировании организма микобактериями туберкулеза макрофаги, расположенные на некотором расстоянии от внедрившихся микроорганизмов, привлекаются к ним хемотаксическими факторами, образующимися в результате активирования сывороточного комплемента путем разрушения его компонентов C3 и C5. Опсонизированные сывороточными белками микроорганизмы подвергаются эндоцитозу фагоцитами. Считается, что активирование фагоцитоза опсонизацией микроорганизмов связано с активацией молекул рецептора на поверхности фагоцитов. Процесс эндоцитоза включает 3 этапа: 1)адсорбцию бактерий на клеточной мембране; 2) инвагинацию клеточной мембраны; 3) везикуляцию с образованием фагоцитарной вакуоли. Для осуществления завершенного фагоцитоза необходимо слияние фагоцитарной вакуоли с лизосомами клетки. Если по тем или иным причинам не произошло такое слияние с лизосомами, то в фагоцитарной вакуоли обнаруживаются бактерии, способные к внутриклеточному переживанию. Однако, если слияние происходит, основная масса бактериальных антигенов расщепляется и подвергается изменению, в результате которого антиген становится доступным к специфическому распознаванию с помощью T-лимфоцитов. Между макрофагами и лимфоцитами существует и обратная связь. Так, Т- лимфоциты, в свою очередь, воздействуют на макрофаги, находящиеся в месте внедрения возбудителя инфекции с помощью медиаторов - таких биологически активных веществ, как фактор, тормозящий миграцию макрофагов. Под влиянием лимфокинов сенсибилизированных лимфоцитов получена задержка внутриклеточного размножения в макрофагах микобактерий туберкулеза.
В результате фагоцитоза M. bovis происходит активация внутриклеточной фосфолипазы А, что ведет к интенсивному расщеплению фосфолипидов и накоплению свободных жирных кислот и лизолецитина. Это один из возможных механизмов бактерицидной и бактериостатической активности макрофага по отношению к находящимся внутриклеточно бактериям.
Формирование гранулемы - процесс в значительной мере саморегулирующийся, так как деление клеток гранулемы регулируется веществами, выделяемыми макрофагами. Процесс формирования гранулемы является своего рода иллюстрацией взаимного влияния Т-клеток и макрофагов при длительном персистенции возбудителя в цитоплазме клеток, когда обработанный антиген или иной биологически активный фактор, продуцируемый макрофагом вызывает специфическое распознавание Т- клетками, которые в свою очередь выделяя медиаторы, способствуют задержке и активации макрофагов. Поскольку возбудитель при этом не уничтожается и воспалительный очаг не в состоянии от него освободится, привлекается новая порция Т-клеток в очаг, после чего цикл повторяется. Смена циклов приводит к формированию огромных гранулем с последующим привлечением полиморфно-ядерных лейкоцитов. Срок жизни клеток по мере развития и созревания гранулемы становится все более коротким: моноцитарные фагоциты живут до восьми недель, эпителиоидные клетки – до четырех недель, гигантские клетки – несколько недель. Необходимым условием хронического гранулематозного воспаления является длительное и повторяющееся действие противовосполительного фактора, накопление его в ткани и стойкость по отношению к фагоцитам.
Считается, что гранулематоз имеет отношение к реакциям гиперчувствительности. Нередко инфекционную гранулему рассматривают как выражение иммунной реакции анафилактического типа или как особую форму аллергии, связанную с гиперчувствительностью замедленного типа (ГЗТ). Гранулематозное воспаление, развивающееся на основе ГЗТ, иммунологически специфично, зависит от носителя, переносится Т-клетками но не сывороткой. Эктомия тимуса или введение антилимфоцитарного глобулина тормозят развитие этого процесса. Показано, что в формировании гранулематозного процесса на иммунной основе большую роль играют лимфокины, выделяющиеся из сенсибилизированных лимфоцитов. При воздействии на макрофаги фактором торможения их миграции происходит прирост объема цитоплазмы, исчезает экстрамембранозный гликопротеиновый материал, отмечается агрегация клеток с появлением тесных межклеточных контактов, т.е. активированные макрофаги приобретают свойства эпителиоидных клеток.
Установлен митоз макрофагов в туберкулезных поражениях легких, при этом характерна трансформация макрофагов в эпителиоидные, а затем в гигантские клетки. Выяснено, что фагоцитированные туберкулезные бактерии могут обнаруживаться в активированных макрофагах, но
полностью разрушаются ко времени достижения последними стадии эпителиоидной клётки. Приток макрофагов в очаг туберкулезного поражения при реинфекции происходит быстрее, чем при первичной инфекции. Полагают, что в начале процесса при первичной инфекции макрофаги еще не достаточно активированы, поэтому микробактерии часто разрушают их, а в последующем, по мере развития гиперчувствительности замедленного типа, активированные макрофаги поступают в очаг в большем числе и количество их по отношению к возбудителю изменяется. Задержка гематогенной диссеминации в легких у вакцинированных БЦЖ животных при аэрозольном заражении является результатом бактериостатического эффекта, связанного с наличием активированных макрофагов (Ямамото, Какинума, 1981).
Важную роль играют так называемые Т-клетки, т.е. тимусзависимые лимфоциты, которые, развиваясь из стволовых клеток костного мозга, созревают под влиянием тимуса. Циркулируя по всему организму, они способны реагировать на специфическую антигенную стимуляцию без выработки антител. Эта реакция проявляется в признаках ГЗТ, в отторжении аллотрансплантантов, повышении устойчивости макрофагов к инфекции, во влиянии на В-лимфоциты в образовании антител.
Следовательно, клетками-эффекторами ГЗТ являются лимфоциты, а резистентность к возбудителю туберкулеза обусловлена активированными макрофагами. Поэтому антимикробный клеточный иммунитет и гиперчувствительность замедленного типа при туберкулезной инфекции могут существовать как два независимых феномена. Однако опыты Спектора и др. (1982), по изучению динамики развития кожных гранулем при первичном и повторном внутрикожном заражении крыс свидетельствуют об обратном. При первичном заражении выявлено 3 стадии местной реакции на месте введения БЦЖ. Первая – простая кожная гранулема из мононуклеарных клеток с развитием сильной гиперчувствительности замедленного типа на введение БЦЖ. Вторая - интенсивный некроз на месте инокуляции БЦЖ, активное размножение микобактерий внутри клеток, слабая ГЗТ и высокие титры циркулирующих антител к БЦЖ. Третья - образование эпителиоидно-клеточной гранулемы, резкое уменьшение числа микобактерий внутри клеток и восстановление ГЗТ на введение БЦЖ. Как видим, формирование противотуберкулезной резистентности совпадает во времени с образованием эпителиоидно-клеточной гранулемы и восстановлением ГЗТ.
Результаты повторного заражения зависели от того, на какой стадии местной реакции оно проводилось. Повторное заражение на первой стадии местной реакции на введение БЦЖ вело к образованию эпителиоидноклеточной гранулемы в коже с признаками рассасывания. Реинфекция на второй стадии вызвала выраженный некроз и активное размножение микобактерий внутри макрофагов. Повторное введение БЦЖ на третьей стадии вызвало образование слабо выраженной транзиторной кожной гранулемы. Реинфекция на фоне выраженной ГЗТ сопровождалась
