2 Маркирование молочной и мясной продуктивности по генам соматотропинового каскада

Известно, что гормон роста и целый ряд других белков (прямо или косвенно необходимых для его функционирования) обеспечивают разнообразные молекулярные и клеточные эффекты, приводящие, в конечном счёте, к развитию и росту организма [104, 105, 108]. Эти белки составляют своеобразную ось («axis») или систему, которая запускает и контролирует совокупность метаболических процессов, ведущих к росту и связанных с клеточной дифференцировкой [104 - 106].

Функционирование системы гормона роста представляется в виде целого ряда последовательных молекулярных процессов, в которых принимают участие десятки других белков/пепт идов. Компоненты этой системы участвуют в запуске секреции гормона роста, его транспорте в кровотоке, в передаче гормонального сигнала в клетке – мишени (внутриклеточный сигналинг) и, наконец, в целенаправленных изменениях генной экспрессии в клетках – мишенях [105, 107-109]. В целом, в системе гормона роста выделяют две ветви – «основную» и «боковую» или «дополнительную», а также три специальных регуляторных звена, обусловленных действием:

1) соматолиберина (гипоталамический релизинг-фактор гормона роста или соматокрин, GHRH);

2) соматостатина (SST, SRIF);

• 3) грелина («ghrelin», GHRL).

Каждое из этих регуляторных звеньев представляет собой целую цепь молекулярных событий, влияющих на секрецию гормона роста [108]. Боковая ветвь является одним из результатов воздействия гормона роста на многие клетки – мишени, ответ которых приводит к синтезу и секреции гормоноподобого белка, получившего название инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) [104, 105, 108]. Ряд авторов, подчеркивая данное обстоятельство, включают в название системы указание на участие в ней IGF-1 – система или ось ГР/ИФР. Вместе с тем не исключается возможность и независимой от гормона роста продукции IGF-1, который может играть самостоятельную роль в регуляции клеточной пролиферации [105, 110, 111].

Центральной фигурой в системе ГР/ИФР, естественно, считают сам гормон роста, который продуцируют высокодифференцированные соматотрофные клетки гипофиза. Синтез гормона роста обеспечивает ген bGH . Установлено, что он входит в кластер из пяти родственных генов, располагающийся на сравнительно коротком участке полинуклеотидной последовательности [112]. При реализации биологических эффектов гормона роста по основной ветви особое значение принадлежит нескольким белковым продуктам одного гена, получившего название – ген рецептора гормона роста ( bGHR ). Этот ген и его продукты к настоящему времени достаточно хорошо изучены [105, 108, 113, 114]. Установлено, что ген bGHR , направляет синтез трансмембранного белка и именно этот полноразмерный продукт (зрелый белок – 620 а.о.;

31

предшественник – 638 а.о.), образуя функционально активный димер, выполняет роль рецептора гормона роста (РГР).

Индуцируемый ГР синтез ИФР-1 был обнаружен в клетках печени, в мышцах и в ряде других тканей, включая предстательную железу [105, 108, 109, 115, 116]. Согласно современным представлениям ИФР-1 функционирует в организме животных и человека не только как ростовой фактор, но выступает и в качестве эндокринного агента, секретируемого в кровоток и участвующего в нормальных и патологических процессах многих клеток – мишеней [104-106, 115].

Таким образом, регуляция синтеза гормона роста представляет собой многоуровневый каскад взаимодействий белок-рецептор, тесно связанных между собой. Нарушение, и, тем более, выпадение любого звена влечет за собой изменения в работе соматотропиновой оси, которые могут привести как к различиям в фенотипических проявлениях количественных признаков продуктивности у сельскохозяйственных животных, так и к заболеваниям, развивающимся на разных этапах онтогенеза.

Контрольные вопросы:

1. Какие гены соматотропинового каскада являются перспективными

маркерами мясной и молочной продуктивности крупного рогатого скота?

1. Понятие соматотропного каскада.

2. Биологическая роль соматотропинового каскада?

3. Структура системы гормона роста.

4. Какой ген является ответственным за синтез гормона роста?

2.1 Гипофизарный фактор транскрипции

Гипофизарный фактор транскрипции (PIT-1) участвует в регуляции экспрессии генов пролактина ( bPRL ), соматотропина ( bGH ) и тиреотропного гормона, а также регулирует дифференциацию и пролиферацию клеток гипофиза в раннем эмбриогенезе и определяет развитие зон, ответственных за синтез соматотропина [117-120].

Белок PIT-1 (рисунок 5) является членом POU-домена, в который входит группа транскрипционных регуляторов, имеющих важную роль в дифференциации и пролиферации клеток [121]. POU является бинарным ДНКсвязывающим доменом [122]. Он включает два высоко консервативных региона [123]. Эти регионы ответственны за высокое сродство с ДНК генов соматотропина, пролактина и других. Ингибирование синтеза PIT-1 приводит к заметному снижению экспрессии генов пролактина и гормона роста и к значительному снижению пролиферации клеточных линий, продуцирующих эти гормоны

Белок PIT-1 состоит из двести девяносто одной аминокислоты, узнает мотив ATGNATA(A/T)(A/T) [124].

Ген bPit-1 человека больше 14 кб, расположен в локусе 3p11 [125]. Ген bPit-1 мыши локализован в шестнадцатой хромосоме [126]. Ген bPit-1 крупного рогатого скота расположен в центромерной зоне первой хромосомы между локусами TGLA57 и RM95 [127]. Мутации в гене bPit-1 приводят к гипоплазии гипофиза, синдрому врожденного гипотиреоза у мышей, а также к отсутствию соматотропина [126]. Удаление из организма гена bPit-1 приводит к эмбриональной смертности [128, 129].

У млекопитающих bPit-1 имеет три варианта сплайсинга. Основной тип, Pit-1 -α, два других – Pit-1 -β и Pit-1 -T [130, 131]. Все варианты сплайсинга являются биологически активными. Каждый из вариантов избирательно воздействует на промоторные зоны генов мишеней. Pit-1 -α активирует промоторы Pit-1 -β и Pit-1 -α. Pit-1 -β активирует промотор гена соматотропина [132]. Pit-1 Т стимулирует экспрессию TSH-β [133, 134].

Контрольные вопросы:

1. Биологическая функция гипофизарного фактора транскрипции.

2. На какой хромосоме расположен ген bPit-1 мышей?

3. Из скольких аминокислот состоит белок гипофизарного фактора

транскрипции?

1. Сколько вариантов сплайсинга имеет ген гипофизарного фактора

транскрипции у млекопитающих?

1. К чему приведет удаление гена bPit-1 ?