предшественник – 638 а.о.), образуя функционально активный димер, выполняет роль рецептора гормона роста (РГР).

Индуцируемый ГР синтез ИФР-1 был обнаружен в клетках печени, в мышцах и в ряде других тканей, включая предстательную железу [105, 108, 109, 115, 116]. Согласно современным представлениям ИФР-1 функционирует в организме животных и человека не только как ростовой фактор, но выступает и в качестве эндокринного агента, секретируемого в кровоток и участвующего в нормальных и патологических процессах многих клеток – мишеней [104-106, 115].

Таким образом, регуляция синтеза гормона роста представляет собой многоуровневый каскад взаимодействий белок-рецептор, тесно связанных между собой. Нарушение, и, тем более, выпадение любого звена влечет за собой изменения в работе соматотропиновой оси, которые могут привести как к различиям в фенотипических проявлениях количественных признаков продуктивности у сельскохозяйственных животных, так и к заболеваниям, развивающимся на разных этапах онтогенеза.

Контрольные вопросы:

1. Какие гены соматотропинового каскада являются перспективными

маркерами мясной и молочной продуктивности крупного рогатого скота?

1. Понятие соматотропного каскада.

2. Биологическая роль соматотропинового каскада?

3. Структура системы гормона роста.

4. Какой ген является ответственным за синтез гормона роста?

2.1 Гипофизарный фактор транскрипции

Гипофизарный фактор транскрипции (PIT-1) участвует в регуляции экспрессии генов пролактина ( bPRL ), соматотропина ( bGH ) и тиреотропного гормона, а также регулирует дифференциацию и пролиферацию клеток гипофиза в раннем эмбриогенезе и определяет развитие зон, ответственных за синтез соматотропина [117-120].

Белок PIT-1 (рисунок 5) является членом POU-домена, в который входит группа транскрипционных регуляторов, имеющих важную роль в дифференциации и пролиферации клеток [121]. POU является бинарным ДНКсвязывающим доменом [122]. Он включает два высоко консервативных региона [123]. Эти регионы ответственны за высокое сродство с ДНК генов соматотропина, пролактина и других. Ингибирование синтеза PIT-1 приводит к заметному снижению экспрессии генов пролактина и гормона роста и к значительному снижению пролиферации клеточных линий, продуцирующих эти гормоны

Белок PIT-1 состоит из двести девяносто одной аминокислоты, узнает мотив ATGNATA(A/T)(A/T) [124].

Ген bPit-1 человека больше 14 кб, расположен в локусе 3p11 [125]. Ген bPit-1 мыши локализован в шестнадцатой хромосоме [126]. Ген bPit-1 крупного рогатого скота расположен в центромерной зоне первой хромосомы между локусами TGLA57 и RM95 [127]. Мутации в гене bPit-1 приводят к гипоплазии гипофиза, синдрому врожденного гипотиреоза у мышей, а также к отсутствию соматотропина [126]. Удаление из организма гена bPit-1 приводит к эмбриональной смертности [128, 129].

У млекопитающих bPit-1 имеет три варианта сплайсинга. Основной тип, Pit-1 -α, два других – Pit-1 -β и Pit-1 -T [130, 131]. Все варианты сплайсинга являются биологически активными. Каждый из вариантов избирательно воздействует на промоторные зоны генов мишеней. Pit-1 -α активирует промоторы Pit-1 -β и Pit-1 -α. Pit-1 -β активирует промотор гена соматотропина [132]. Pit-1 Т стимулирует экспрессию TSH-β [133, 134].

Контрольные вопросы:

1. Биологическая функция гипофизарного фактора транскрипции.

2. На какой хромосоме расположен ген bPit-1 мышей?

3. Из скольких аминокислот состоит белок гипофизарного фактора

транскрипции?

1. Сколько вариантов сплайсинга имеет ген гипофизарного фактора

транскрипции у млекопитающих?

1. К чему приведет удаление гена bPit-1 ?

2.1.1 Структура гена bPit-1 и механизм регуляции его экспрессии

Бычий ген bPit-1 локализован на первой хромосоме [127]. Исследования структуры гена bPit-1 показали, что он имеет шесть экзонов и его способность регулировать работу разных генов обусловлена наличием различных вариантов сплайсинга. У млекопитающих bPit-1 имеет три различных варианта сплайсинга, основной тип - Pit-1а, и два других - тип Pit-1b и Pit- 1t [130, 131, 135]. Все варианты сплайсинга биологически активны. Эти разные варианты по-разному воздействуют на промоторные элементы регулируемых генов. Вариант Pit-1а строго активизирует Pit-1а и Pit-1b промоторы [136, 137]. Вариант Pit-1b содержит 26-аминокислотную вставку в трансактивационном домене благодаря альтернативному сплайсингу транскрипта гена bPit-1 и первого интрона [121, 130, 138]. В результате он утрачивает способность активировать промотор гена bPRL и предпочтительно активирует промотор bGH гена [130, 135]. Форма Pit-1t содержит в трансактивационном домене инсерцию четырнадцати аминокислот, благодаря чему стимулирует только TSH-b ген. Такая форма экспрессируется только в клетках производных тиротрофов [132, 133]. Наличие альтернативного сплайсинга обуславливает различия в физиологическом эффекте мутаций данного гена в зависимости от места их возникновения. Участие первого интрона в образовании Pit-1b формы, регулирующей работу гена гормона роста, позволяет предположить, что присутствие точковых мутаций в этой области может быть ассоциировано с развитием признаков продуктивности у домашнего скота регулируемых непосредственно соматотропином.

Молекулярный механизм участия белковых продуктов экспрессии гена bPit-1 в регуляции работы генов гормона роста и пролактина заключается в следующем. В генах bGH и bPRL регуляторная область, расположенная выше сайта транскрипции, содержит А/Т регион общий для обоих генов и необходимый для их экспрессии [139-141]. Ген bPit-1 был клонирован в 1988 году благодаря его афинности к этим А/Т богатым сайтам и была показана его роль в контроле транскрипции этих генов [119, 121, 124, 128]. Дальнейшие исследования показали так же его участие в регуляции экспрессии гена β- субъединицы тироид-стимулирующего гормона [142-145], гена рецептора GHвысвобождающего гормона (growth hormone releasing hormone receptor ( bGHRH-R ) [146]. Имуно-гистологический анализ выявил высокую экспрессию гена bPit-1 в трех типах клеток гипофиза: соматотрофы, лактотрофы и тиреотофы [144, 147], которые секретируют гипофизарные гормоны GH, PRL, и TSH-β, соответственно. Было показано, что bPit-1 играет важную роль в дифференциации и пролиферации этих трех типов клеток [128].

Контрольные вопросы:

1. Структура гена гипофизарного фактора транскрипции.