кодируют матричную РНК размером 786 п.о., и четыре интрона (А-D). По большей части его последовательность сходна с таковой у мышей и человека [142]. Промоторный регион bGH расположен на расстоянии пятьсот пар оснований выше точки старта транскрипции и содержит сайты связывания для полимеразы и транскрипционного фактора. На более удаленном расстоянии расположена энхансерная последовательность, которая обеспечивает тканеспецифичную экспрессию гена [179]. Ген bGH репрессируется соленсером, находящимся выше регуляторной области.

Регуляция экспрессии гена гормона роста bGH. Экспрессия гена bGH регулируется на трех уровнях: гормональном (внутренней средой организма), клеточно-специфическом и базовом (нижний уровень регуляции).

На гормональном уровне синтез bGH стимулируется в гипофизе под воздействием GH-высвобождающего гормона (соматокринина или GH RH). Синтез гормона роста активизируется так же тироидным гормоном, ретинолом и глюкокортикоидами. Активин снижает синтез bGH матричной РНК посредством снижения концентрации Pit-1 [180]. Синтез гормона роста подавляется так же инсулином. Секреция гормона роста так же регулируется другими нейрогормонами и нейропептидами, такими, как белок гистидин, изолейцин, гипофизарная аденилат циклаза, тиротропин высвобождающий гормон, галанин и дофамин [181].

Тканеспецифический уровень регуляции синтеза гормона роста в гипофизе осуществляется под контролем Pit-1 [182]. На базовом (нижнем) уровне регуляция экспрессии гена bGH осуществляется посредством нескольких нетканеспецифических факторов транскрипции, представляющих собой регуляторные нуклеотидные повторы, контролирующие пространственную конфигурацию ДНК и возможность доступа факторов экспрессии регуляторным областям гена [183, 184].

Контрольные вопросы:

1. Где локализован ген бычьего гормона роста?

2. Какова структура гена гормона роста?

3. Механизм регуляции экспрессии гена гормона роста.

4. На каких уровнях происходит регуляция экспрессии гена bGH ?

5. Как происходит регуляция bGH на гормональном уровне?

2.2.2 Характеристика белка гормона роста и его биологический эффект

Белок соматотропина представляет собой однонитевой полипептид размером примерно двадцать два кД, включающий от ста девяносто до ста девяносто девяти аминокислотных остатка [185]. Конформация белка

представляет собой двухпетлевую структуру, поддерживаемую за счет двойных внутринитевых дисульфидных мостиков. Пептидные гормоны не проникают внутрь клеток мишеней и взаимодействуют с белковыми рецепторами, расположенными на их поверхности, в плазматической мембране. Поэтому их механизм действия принципиально отличается от такового стероидных гормонов.

Основной биологический эффект bGH заключается в стимуляции постнатального роста и стимуляции метаболизма (липидного, белкового, углеводного и минерального), а также на лактацию и состав молока [186]. Все эти эффекты достигаются путем активации экспрессии множества генов включая IGF-I . Начальным этапом этого сложного процесса является связывание белковых молекул последовательно с двумя мембраноассоциированными GH-рецепторными (GH R) молекулами и начало трансмембранной передачи сигнала в клетку [187, 188]. Димеризованный рецептор GH активирует внутриклеточную тирозин протеин киназу, которая фосфорилирует тирозины в белках, передающих сигнал ниже по цепи. Это, в свою очередь, приводит к стимуляции митоген-активируемых протеин киназ и подавлению транскрипции [189, 190].

В настоящее время установлено, что гормон роста обладает широким спектром метаболических функций:

1 ) Синтез белка. ГР стимулирует транспорт аминокислот в мышечные клетки и, кроме того, усиливает синтез белка, причем независимо от влияния на транспорт аминокислот. У животных, получающих ГР, возникает положительный азотный баланс, что отражает общее повышение белкового синтеза и снижение содержания аминокислот и мочевины в плазме и моче. Указанные изменения сопровождаются повышением уровня синтеза РНК и ДНК в отдельных тканях. В этом отношении действие ГР сходно с некоторыми эффектами инсулина;

2 ) Углеводный обмен. В плане влияния на углеводный обмен гормон роста является антагонистом инсулина. Гипергликемия, возникающая после введения ГР, — результат сочетания сниженной периферической утилизации глюкозы и ее повышенной продукции печенью в процессе глюконеогенеза. Действуя на печень, ГР увеличивает содержание в ней гликогена, вероятно, вследствие активации глюконеогенеза из аминокислот. ГР может вызывать нарушение некоторых стадий гликолиза, а также торможение транспорта глюкозы. Обусловлен ли данный эффект прямым действием ГР на транспорт или он является результатом подавления гликолиза, пока не установлено. Ингибирование гликолиза в мышцах может быть также связано с мобилизацией жирных кислот из триацилглицероловых резервов. При длительном введении ГР существует опасность возникновения сахарного диабета;

3 ) Липидный обмен. При инкубации жировой ткани с ГР in vitro усиливается высвобождение неэстерифицированных (свободных) жирных кислот и глицерола. Введение ГР in vivo вызывает быстрое (30—60 мин)

43

повышение содержания свободных жирных кислот в крови и их окисления в печени. В условиях недостаточности инсулина (например, при диабете) может возрастать кетогенез. Эти эффекты так же, как и действие ГР на углеводный обмен, скорее всего не опосредуются IGF-1;

4 ) Минеральный обмен . ГР или, что более вероятно, IGF-1 способствует положительному балансу кальция, магния и фосфата и вызывает задержку натрия, калия и хлора. Первый эффект, возможно, связан с действием ГР на кости: он стимулирует рост длинных костей в области эпифизарных пластинок у детей и аппозиционный или акральный рост у взрослых. У детей ГР усиливает и образование хряща;

5 ) Пролактиноподобные эффекты. ГР связывается с лактогенными рецепторами и поэтому обладает многими свойствами пролактина, в частности способностью к стимуляции молочных желез, лактогенеза и роста зоба у голубей.

Контрольные вопросы:

1. Структура белка гормона роста.

2. Какие биологические функции выполняет гормон роста?

3. Какую роль в минеральном обмене играет гормон роста?

4. В чем заключается участие гормона роста в липидном обмене?

5. В чем заключается основной биологический эффект гормона роста?

2.2.3 Ассоциация полиморфных вариантов гена гормона роста с признаками мясной и молочной продуктивности

Учитывая значительную роль в процессе роста и лактации, ген bGH является потенциальным объектом для изучения ассоциации его молекулярных вариантов с признаками продуктивности крупного рогатого скота. У представителей различных пород крупного рогатого скота было описано несколько полиморфных вариантов гена соматотропина, их перечень представлен в таблице 4.

Таблица 4 - Локализация однонуклеотидных замен гена гормона роста.