И наоборот, при использовании всего ацетил-КоА, образованного из глюкозы, содержание малонил-КоА понижается, что, в свою очередь, облегчает работу системы КАТ I — КАТ II, осуществляющей перенос КоА-производных жирных кислот в митохондрии для их β-окисления до ацетил-КоА. Факторы, регулирующие кетоз, представлены на рисунке 4.
Факторы, регулирующие кетоз. КАТ I и II — ферменты карнитинацилтрансфераза I и II (по P. M. Кону, 1986)
Падение концентрации глюкозы в крови связано также с действием инсулина, который ускоряет поступление глюкозы в клетки и ее последующую деградацию (Г. И. Косицкий, 1985; В. Б. Розин, 1994).
Кроме того, установлено, что глюкагон тормозит синтез жирных кислот на двух уровнях (рис. 5):
1) ингибирование гликолиза, при котором уменьшается включение углерода глюкозы в ацетил-КоА и, следовательно, снижается уровень малонил КоА;
2) ингибирование более поздних стадий обменных процессов в клетке, вероятно, на уровне ацетил-КоА-карбоксилазы.
Рис. 5
Регуляция кетогенеза глюкагоном и малонил-КоА
Регуляция кетогенеза глюкагоном и малонил-КоА представлена на рисунке 3.
Таким образом, синтез кетоновых тел в печеночной ткани развивается следующим образом. Образующийся в большом количестве ацетил-КоА в результате компенсаторного расщепления жиров не способен полностью использоваться в ЦТК из-за недостатка ЩУК, а также из-за торможения участвующего в этом процессе «пускового» фермента (цитратсинтетазы) увеличенным ко-
личеством пальмитил-КоА, образующейся при мобилизации жиров. При этом избыточное количество ацетил-КоА также не может адекватно включиться в оксиметилглютариловый цикл (ОМГ), для активации которого необходим синтез малонил-КоА, а фермент, участвующий в данном процессе, ацетил-КоАкарбоксилаза (рис. 6, 1аα) ингибирован недостатком своего кофактора — лимонной кислоты (образующейся при взаимодействии ЩУК и ацетил-КоА в ЦТК). Кроме того, снижение уровня малонил-КоА происходит и вследствие подавления его синтеза глюкогоном (рис. 3). В результате происходит образование ацетоацетил-КоА не через малонил-КоА, а посредством тиолазного пути обмена, «открывающегося» при высоких концентрациях ацетил-КоА при помощи фермента ацетоацетил-КоА-тиолазы (рис. 6, 1б) (Л. Рачев, 1967).
Тиоэфирная связь ацетоацетил-КоА расщепляется довольно сложным путем. С помощью некоторых ферментов (деацилазы, тиоэстеразы, гидролазы, трансферазы, редуктазы и дегридрогеназы) возможно прямое деацилирование, однако, по данным Р. М. Кон и К. С. Рот (1986), это редко реализуемый путь.
Альтернативно ацетоацетил-КоА и ацетил-КоА соединяются (ОМГ-КоАсинтетазой), и впоследствии окси-метилглютарил-КоА (ОМГ-КоА) расщепляется (ОМГ-КоА-лиазой), образуя ацетил-КоА и ацетоацетат.
При этом переход ОМГ-КоА в меловат, а затем в холестерин уменьшен из-за низкой активности ОМГ-КоА-редуктазы, и ОМГ-КоА-лиазы, что приводит к снижению использования ацетил-КоА в биосинтезе холестерина. С другой стороны, при адекватном поступлении углеводов и нормальной энергетической обеспеченности ацетоацетил-КоА почти полностью превращается в холестерин (Н. З. Хазипов, А. Н. Аскарова, 2001).
Образующиеся в печени кетоновые тела — ацетоуксусная и β-оксимасляная кислоты — легко переходят друг в друга. Однако вследствие центрального положения печени в обмене кетоновых тел она не способна использовать их для своих энергетических нужд. Причина этого кроется в том, что для дальнейшего метаболизма кетоновых тел необходимо их ацилирование в соответствующий тио-эфир-ацетоацетил-КоА, а фермента, ответственного за это превращение (3-оксиацилтрансферазы), в печени нет, но он присутствует в периферических тканях. Пути кетогенеза и утилизации кетоновых тел представлены на рисунке 7.
Таким образом, поступая из печени в кровь, кетоновые тела обеспечивают: энергетическую потребность других тканей, но необходимо уточнить, что кетоновые тела не являются промежуточными продуктами β-окисления жирных кислот. В отличие от интермедиатов деградации жирных кислот, которые представляют собой «активированные» КоА-производные, кетоновые тела находятся в свободном состоянии. Более того, свободная (β-оксимасляная кислота) имеет D-конфигурацию, в отличие от L-конфигурации промежуточных продуктов, образующихся при окислении жирных кислот с длинной цепью (Р. М. Кон, 1986).
