Воспроизводство крупного рогатого скота

Контроль NPY
18 18 * ГнРГ пульсация
ингибирована
16 16
14 14
* * * *
12 12
10 10
8 8
6 6
4 4
2 2
0 0
10 * * * 10
8 8
6 6
4 4
2 2
0 0
0 120 240 0 120 240
Время (мин) Время (мин)
)ГнРГ (пг/мл
)ЛГ (нг/мл

Рис. 23.5 Нейропептид Y (NPY) подавляет высвобождение гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) у коров. Пульсирующее высвобождение ГнРГ (верхняя панель) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) (нижняя панель) ингибируется после интрацеребровентрикулярного введения NPY (панели справа). Звездочкой обозначены обнаруженные импульсы ГнРГ и ЛГ. Модифицировано с разрешения Gazal и др.⁵

Глутамат и полученная из глутамата ГАМК (y (гамма)аминомасляная кислота) являются нейротрансмиттерами, которые воздействуют непосредственно на нейроны ГнРГ, регулируя их активность и высвобождение ГнРГ.^84,85

Гормоны, такие как инсулин, инсулиноподобный фактор роста IGF-1, грелин и лептин, являются надежными маркерами качества кормления и, по-видимому, играют важную роль в опосредовании метаболического контроля секреции гонадотропина.⁸⁶ Лептин - белковый гормон, синтезируемый и секретируемый главным образом адипоцитами, был тщательно исследован как метаболический сигнал, контролирующий репродуктивную нейроэндокринную функцию у различных видов животных, в том числе у крупного рогатого скота.⁸⁷ Циркулирующие концентрации лептина положительно коррелируют с ожирением⁸⁸ и увеличиваются с увеличением массы тела.⁸⁹ Напротив, недостаточное питание снижает концентрацию лептина в кровотоке. Лечение лептином предотвращает вызванное голоданием уменьшение пульсации ЛГ у перипубертатных телок.⁷⁰ Хоть у зрелых коров кратковременное голодание и не влияет на частоту высвобождения ЛГ, лептин усиливает секрецию ЛГ⁶⁸ , воздействуя как на гипоталамус, увеличивая амплитуду импульса ГнРГ⁹⁰ , так и на аденогипофиз, повышая его чувствительности к ГнРГ.⁹¹

Медиаторы действия лептина включают нейроны нейропептида Y (NPY) и проопиомеланокортина (POMC , кортикотропин-подобный иммунный пептид ) в дугообразном ядре. Эти нейроны содержат рецепторы к лептину.⁹² NPY является мощным стимулятором потребления корма, и ограничение корма увеличивает экспрессию гена NPY.⁹³ Анорексигенное ( подавляющее аппетит) действие лептина, вероятно, связано с его способностью уменьшать экспрессию NPY.⁹⁴ NPY ингибирует высвобождение ГнРГ у коров⁵ (Рисунок 23.5).

В отличие от своего ингибирующего воздействия на экспрессию гена NPY, лептин усиливает экспрессию POMC.⁹⁵ Было показано, что один из пептидных продуктов гена POMC - α-меланоцит-стимулирующий гормон (α-MSH), также оказывает прямое стимулирующее действие на ГнРГнейроны.⁹⁶ Таким образом, влияние лептина на стимуляцию секреции ГнРГ, по-видимому, включает подавление ингибирующего действия NPY и стимуляцию возбуждающих эффектов α-MSH. Хотя NPY и POMC, как полагают, являются основными путями, участвующими в контроле высвобождения ГнРГ, вполне вероятно, что другие нейронные сети вносят вклад в пищевой контроль репродуктивной нейроэндокринной функции.

Пубертатное развитие

Половое созревание - это процесс, посредством которого особи приобретают репродуктивную зрелость. Он включает физиологические и поведенческие изменения, которые в значительной степени обусловлены активацией функции половых желез. У самок млекопитающих активация гипоталамо-аденогипофизарной оси и последующее влияние гонадотропинов на функцию половых желез поддерживают усиленный фолликулогенез и стероидогенез (прежде всего синтез эстрадиола) и приводят к первой овуляции.⁹⁷ Начало полового созревания характеризуется увеличением эпизодического высвобождения ЛГ в результате повышения частоты высвобождения ГнРГ и стимуляции им гонадотропов.⁹⁸

Нейроэндокринология послеродового периода

Интересно, что экзогенное введение эстрадиола вызывает скачкообразное высвобождение ЛГ у самок в препубертатном возрасте^99,100 , что указывает на то, что положительная обратная связь эстрадиола является функциональной еще до завершения репродуктивного созревания. Следовательно, основным ограничивающим фактором для начала полового созревания является отсутствие высокочастотного эпизодического высвобождения ЛГ, необходимого для усиленного синтеза эстрадиола, приводящего к преовуляторному выбросу ГнРГ и высвобождению ЛГ. В препубертатном периоде отрицательная обратная связь эстрадиола, ингибирующая эпизодическое высвобождение ЛГ, усиливается. Овариэктомия у препубертатных телок и, следовательо, удаление основного источника эстрадиола, приводит к быстрому увеличению циркулирующих концентраций ЛГ.¹⁰¹ Заместительная терапия эстрадиолом до физиологических уровней у овариэктомизированных телок предотвращает это увеличение и поддерживает пульсирующее высвобождение ЛГ на низких частотах. Приблизительно во время ожидаемого пубертатного перехода частота секреторных эпизодов ЛГ возрастает до частоты, сходной с периодичностью овариэктомированной телки, не получавшей экзогенного эстрадиола. Таким образом, предполагается, что снижение чувствительности к эстрадиольной отрицательной обратной связи во время пубертатного перехода приводит к увеличению эпизодического высвобождения ЛГ, характерного для зрелого состояния. Хотя механизмы, участвующие в снижении чувствительности к эстрадиольной отрицательной обратной связи, остаются неясными, они могут включать изменения в связывании эстрадиола в гипоталамусе.¹⁰² По последним наблюдениям популяция нейронов, которые синтезируют нейропептид кисспептин, участвует в опосредовании влияния эстрадиола на секрецию ГнРГ.¹⁰⁵ Кисспептин является сильным секреторогенным (усиливающим секрецию) агентом ГнРГ/ЛГ.^106,107 Кроме того, эстрадиол регулирует экспрессию гена, кодирующего кисспептин, вероятно, посредством прямого воздействия на нейроны кисспептина.¹⁰³

Интервал от родов до возобновления цикличности яичников у самки крупного рогатого скота представляет физиологически обособленный, и экономически значимый период репродуктивного жизненного цикла. Поэтому неудивительно, что исследования, направленные на понимание

эпизодического^{биологической основы послеродовой ановуляции, были предметом} усиленного синтеза^{интенсивных исследований на протяжении более 50 лет.116–120} У коровы развитию и поддержанию состояния покоя яичников после родов способствуют три основных фактора: 1) заметное истощение обратная запасов ЛГ в передней доли гипофиза во время поздней беременности, 2) эпизодическое пищевой статус в перипартальный ( послеродовой) период и 3) подавление Овариэктомия у высокочастотных импульсов ГнРГ из-за сосания теленком вымени при основного наличии связи между матерью и потомством. Рисунок 23.6 суммирует увеличению влияние различных факторов, которые способствуют поддержанию Заместительная терапия ановуляции у послеродовой коровы и физиологических событий во время уровней у послеродовой ановуляции.

Истощение высвобождающих ЛГ пулов в аденогипофизе происходит как у овец, так и у коров в течение последней трети беременности и является вполне очевидным во время родов.^12,121 В его основе лежит способность хронически повышенного эстрадиола плацентарного происхождения подавлять синтез гонадотропами передней доли гипофиза α- и β-субъединиц ЛГ и, в определенной степени, ФСГ.^122,123 . Однако это, по-видимому, не обусловлено изменениями экспрессии мРНК для субъединиц гонадотропина. В экспериментах с овариэктомированными овцами, в которых моделировалась эстрогенная среда, характерная для поздних сроков беременности, содержание в гипофизе как в ЛГ, так и в ФСГ было заметно снижено, но количество мРНК для α-субъединицы или β-субъединицы ЛГ и ФСГ не изменилось или увеличилось. Более того, лечение экзогенным ГнРГ у этих овец не восстановило синтез гонадотропинов в гипофизе. Таким образом, был сделан вывод о том, что отрицательные эффекты от хронически повышенного эстрадиола находятся на более низком уровне, чем экспрессия мРНК и представляют собой посттрансляционную регуляцию синтеза гонадотропина.^122,123 . При рассмотрении этой модели следует отметить, что у беременных коров

124

ни аденогипофизарная емкость, ни ФСГ- высвобождающие пулы³⁹ в значительной степени не меняются в послеродовом периоде. Это может быть результатом более быстрого восстановления β-субъединицы ФСГ гонадотропами после родов.¹²⁵ Таким образом, негативное влияние высоких циркулирующих концентраций эстрадиола во время беременности у коровы и в послеродовой период, в первую очередь опосредуется через воздействие на ЛГ.

Половое созревание у телок пород Bos taurus обычно происходит в возрасте приблизительно 10–15 месяцев. У пород Bos Indicus и их производных половое созревание обычно наступает позднее и в более широком интервале времени (15–27 месяцев).^108,109 Однако, пубертатный возраст в значительной степени зависит от питания.¹¹⁰ Недоедание задерживает половое созревание у телок.⁶⁵ Напротив, повышенный прирост массы тела в препубертатном периоде способствует наступлению половой зрелости.^111–113 Ускорение полового созревания в ответ на увеличение прироста веса у телок было связано с более ранним снижением чувствительности к отрицательной обратной связи с эстрадиолом и ускорением перипубертальной активации репродуктивной нейроэндокринной оси.¹¹⁴ Как обсуждалось ранее в этой главе, пищевые сигналы, которые опосредуют диетологический контроль полового развития, включают питательные вещества и метаболические гормоны. Лептин, гормон, секретируемый главным образом адипоцитами, повидимому, является основным пермиссивным ( разрешающим) сигналом для прогрессирования пубертатного периода. У телок экспрессия гена лептина в жировой ткани и циркулирующие концентрации лептина увеличиваются по мере приближения полового созревания.⁸⁹ Кроме того, вызванное голоданием снижение пульсирующей способности ЛГ предотвращается лечением лептином⁷⁰ Однако, при хроническом введении лептина в препубертатном периоде у телок период полового созревания не наступает¹¹⁵ , что указывает на то, что лептин может быть необходим, но его одного недостаточно для развития половой зрелости у телок.

Хотя прогестерон также повышается во время беременности, он не оказывает значительного прямого влияния на гипофиз.¹²¹ Основное влияние высокие концентрации прогестерона оказывают на секрецию ГнРГ в гипоталамусе, и это торможение снимается при родах. Более того, содержание ГнРГ в гипоталамусе не изменяется с 1 по 35 день после родов у коров или овец.^121,126 Возможно, более важным для послеродового выздоровления является стимулирующее повышение прогестерона на низком уровне, наблюдаемое во время возобновления овариальных циклов. Кратковременные лютеиновые фазы, созданные преждевременной регрессией желтых тел в течение первых 30 дней после родов, предшествуют установлению циклов нормальной длины.¹²⁹ В этой роли прогестерон служит позитивным модулятором репродукции после родов, путем примирования ( повышает чувствительность, сенсибилизирует) всей гипоталамо-гипофизарно-яичниково-маточной оси для нормальной секреции гонадотропина,⁴³ нормальных сроков высвобождения маточного простагландина,¹³⁰ и нормальной лютеиновой функции.^131–133 В течение 2–3 дней после родов высокие гестационные уровни плацентарных стероидов выводятся из кровообращения как у овец, так и у коров.^128,134 Это сопровождается значительным увеличением концентрации мРНК для α- и β-субъединиц ЛГ.¹²¹ В течение 2–3 недель после родов общее содержимое передней доли гипофиза и выделяемые запасы ЛГ изобилуют как у молочных, так и у мясных коров.^39,124,135

График Посредническое влияние Физиологическое событие
Поздняя стельность Производство плацентой Ингибирование синтеза ЛГ и
эстрадиола ФСГ-субъединиц
Роды Устранение высоких Истощение запасов ЛГ и ФСГ
циркулирующих передней доли гипофиза
концентраций эстрадиола
Первые несколько дней
Быстрый синтез ФСГ- Пополнение запасов ФСГ
после родов субъединиц
2-3 недели после родов Медленный синтез ЛГ β- Пополнение запасов ЛГ
субъединиц
Подавление
Новотельный период
Сосание; низкая упитанность; секреции ГнРГ / ЛГ
до физиологического
отрицательный энергетический
восстановления или баланс Анэструс/ановуляция
отлучения от вымени
Физиологическое
4-12 недель после родов
избавление от эффектов Увеличение секреции ГнРГ/
сосания ЛГ
2-6 дней (хорошая Резкое отлучение от вымени; Возобновление овариальной
упитанность) отъем теленка цикличности

Рис.23.6. Временная шкала и опосредующие влияния, лежащие в основе послеродового ановуляторного периода коровы с акцентом на подсосных мясных коров. У высокопродуктивной молочной коровы отрицательный энергетический баланс, в отличие от сосания, является преобладающим фактором, препятствующим повторной инициации эстральной цикличности после отела.

Этот процесс протекает в присутствии сосания, хотя амплитуда и/или частота импульсов ГнРГ остается низкой⁵ . Таким образом, в отсутствие повышенных концентраций эстрадиола в кровотоке, гонадотропам жвачных животных, по-видимому, требуется очень слабый стимул ГнРГ для синтеза и хранения ЛГ.¹²¹ Через 30 дней после родов высвобождение ЛГ в ответ на фармакологическое лечение ГнРГ заметно выше у подсосных, чем у отъемных (после отъема теленка) коров.³⁹ Это происходит потому, что у отъемных коров пульсирующий выброс ЛГ из гипофиза резко возрастает в течение первых 2 недель после отела из-за отсутствия сосания.^136,137 Соответственно, у подсосных коров в течение этого периода накапливается больше ГнРГ в срединном возвышении, чем у неподсосных коров.¹³⁸ Таким образом, в течение первых несколько недель после отела у подсосных по сравнению с отъемными коровами доступно большее количество ЛГ в ответ на воздействие ГнРГ.

Поскольку восполнение запасов аденогипофизарного ЛГ по существу завершено по истечении 3-х недель после отела, разумно предположить, что нормальный паттерн ( характер) секреции ЛГ и начало овариальных циклов также могут возобновиться. Тем не менее, хотя у дойных молочных коров и отъемных мясных коров первая овуляция часто происходит в течение 2–3 недель после родов, она задерживается на разные по длительности периоды при наличии сосания.^118,119 Частота сосания должна быть снижена до не более одного раза в день для снижения продолжительности послеродовой ановуляции.^139,140 Кроме того, требуется до 6 дней, чтобы эффект отъема подействовал на секрецию ЛГ и привел к возобновлению овуляторных циклов у большинства коров.^141,142 Время сосания в течение светового дня не влияло на продолжительность послеродового ановуляторного интервала.⁵ Однако, плохая кондиция при отеле и недостаточное питание в послеродовом периоде вкупе с сосанием усугубляет его негативное влияние на репродукцию в послеродовом периоде.

В некоторых случаях период ановуляции, вызванной сосанием, может продлиться до 100 и более дней из-за этого взаимодействия, хотя в среднем у зрелых коров, отелившихся с хорошей упитанностью - 60-70 дней. Дополнительный интерес представляет биостимулирующее влияние быка на возобновление функции яичников в послеродовом периоде.^144,145 Данные показывают, что феромональный компонент мочи быка может ускорить восстановление пульсирующего паттерна секреции гонадотропина у послеродовых коров и, соответственно, наступление первого эструса, хотя нейроэндокринный механизм этого не выяснен.

Как сосущий теленок влияет на нейроэндокринную регуляцию секреции ГнРГ и ЛГ? В 1980-х и 1990-х годах на этом вопросе сосредоточились несколько лабораторий по всему миру. Основываясь на исторических данных в литературе, предполагалось, что сосущий теленок ингибирует секрецию ГнРГ и/или гонадотропинов посредством нервных сигналов, возникающих после тактильной стимуляции соска.^146,147 Недавняя работа, связанная с эндокринной системой, была сосредоточена на потенциальной роли нейрогуморальных медиаторов в этом процессе, включая пролактин^128,148,149 и кортизол.^149,150 Теперь ясно, что ни один из этих гормонов не объясняет подавляющее воздействие сосания на ось гипоталамус-гипофиз у коров в послеродовом периоде. Дополнительные исследования посвящены роли овариального эстрадиола. Результаты показали, что повышенная чувствительность к отрицательной обратной связи эстрадиола играет роль в опосредовании эффекта сосания.^151,152 Однако, отрицательная обратная связь эстрадиола не требуется для проявления ингибирующего эффекта сосания.¹⁵³ Сопутствующим с этим эффектом является очевидное повышение эндогенного опиоидного тонуса, который уменьшается по мере увеличения послеродового интервала и в ответ на отлучение от вымени.^154,155

Чтобы более четко определить, могут ли физические манипуляции с соском самостоятельно объяснить ингибирующее влияние сосания на секрецию гонадотропина, была проведена серия экспериментов для изучения влияния различных экстероцептивных стимулов.