Воспроизводство крупного рогатого скота

Овариальные кисты

Jack D. Smith

Кафедра патобиологии и популяционной медицины, Колледж ветеринарной медицины Университета штата Миссисипи, Старквилл, штат Миссисипи, США

Введение

Кистозные фолликулы яичников (COF) были признаны частой причиной субфертильности и снижения эффективности воспроизводства крупного рогатого скота на протяжении более 100 лет. Отмечено, что это состояние ановуляции встречается у ряда видов млекопитающих. Это заболевание крупного рогатого скота приводит к серьезным экономическим потерям во всем мире, в первую очередь для молочной промышленности, но его экономические последствия наблюдаются и в некоторых секторах мясной промышленности. Основными причинами экономических потерь являются увеличение числа открытых дней (сервис-периода) в послеродовом периоде, что приводит к увеличению интервалов между отелами, затратам на лекарства на лечение, увеличению затрат на сперму из-за увеличения количества осеменений в расчете на одну стельность, и к более высокому уровню выбраковки пораженных животных.^1,2 Было показано, что дойным коровам с COF требуется до первого осеменения на 6–11 дней больше и до оплодотворения на 20–30 дней больше, чем контрольным.³

Терминология

Были использованы многочисленные термины и определения для описания ановуляторного состояния крупного рогатого скота, которое чаще всего называют кистозной болезнью яичников (COD). Термины, которые использовались в прошлом для описания одного и того же клинического состояния, включают в себя надпочечниковую вирилизацию, нимфоманию, кисты яичников, кистозную дегенерацию яичников и кистозные яичники.² Классическим определением, предложенным Робертсом,⁴ было наличие на яичнике ановуляторной структуры диаметром более 2,5 см, который сохраняется в течение не менее 10 дней при отсутствии желтого тела (ЖТ). Некоторые варианты предыдущих определений относительно произвольны и не отражают наше текущее понимание этого заболевания. У коров обычно овулирует доминирующий фолликул при среднем диаметре 1,6–1,9 см. Использование ограничения размера 2,5 см, таким образом, исключает из внимания все кистозные фолликулы, которые меньше, чем этот произвольный размер.⁵ Кроме того, во многих предыдущих определениях указывалось требование, чтобы кистозная структура присутствовала не менее 10 дней. Это требование также следует поставить под сомнение, поскольку теперь известно, что эти структуры являются динамическими и могут значительно измениться за этот период и даже быть заменены новыми кистозными структурами.

Кроме того, существующие системы управления часто не позволяют пересматривать корову, чтобы определить 10-дневную персистенцию кисты. В более старых определениях также требовалось отсутствие ЖТ. Необходимость в отсутствии ЖТ также не является универсальной, поскольку практика ясно показывает, что некоторые кисты не являются стероидогенными и, следовательно, гормонально неактивны и не обязательно влияют на эстральный цикл. Такие кистозные структуры могут быть обнаружены в присутствии ЖТ.

Более поздний термин, предложенный Vanholder и соавт.⁵ для более точного определения и описания этого ановуляторного состояния у коров и его влияния на репродукцию, называется «кистозные фолликулы яичника» (COF). COF определяется как наличие фолликула(ов) с диаметром не менее 20 мм, присутствующего на одном или обоих яичниках в отсутствие какой-либо активной лютеиновой ткани, который явно нарушает нормальную цикличность яичников.

Дальнейшая подклассификация состояния COF на фолликулярную или лютеиновую кисту основана на степени лютеинизации и уровнях прогестерона в крови или молоке. Фолликулярные кисты обычно представляют собой тонкостенные структуры, которые выделяют различные количества эстрадиола. Толщина слоев гранулезных клеток диктует количество эстрадиола, присутствующего во внутрифолликулярной жидкости. Оба типа кисты считаются различными формами одного и того же состояния, причем лютеиновые кисты представляют собой фолликулярную кисту, в которой клетки теки и гранулезы претерпели некоторую лютеинизацию и продуцируют прогестерон.² Фолликулярные кисты не секретируют прогестерон, тогда как лютеиновые кисты выделяют различные количества прогестерона в зависимости от степени лютеинизации. Однако, определение порогового уровня прогестерона, который можно было бы использовать для разграничения фолликулярных кист от лютеиновых, не проводилось в

исследованиях этого состояния.⁵ Таким образом, классификация каждой кисты как фолликулярной или лютеиноой остается предметом личной интерпретации по результатам клинического исследования и изучения анамнеза в дополнение к результатам ультразвукового исследования яичников и уровням прогестерона в сыворотке.

Распространенность заболевания

Частота возникновения COF у коров сильно зависит от их продуктивной направленности и соответствующей системы управления. Заболеваемость COF намного выше у молочных коров по сравнению с мясным скотом и молочными телками, заболеваемость среди которых относительно низкая.

Согласно данным ряда исследований, средняя заболеваемость COF у лактирующего молочного скота составляет около 10–12%, при этом различные исследования сообщают о заболеваемости в диапазоне от 3 до 32%.² Существует множество факторов, которые могут повлиять на заболеваемость COF. Время постановки диагноза может легко повлиять на уровень COF, так как было показано, что до 60% молочного скота, у которого развивается COF, самопроизвольно выздоравливают до своей первой послеродовой овуляции и могут быть никогда не диагностированы. У мясного скота заболеваемость COF намного ниже, когда скот находится под обычным режимом управления. Однако, именно тогда, когда размножение мясного скота интенсивно регулируется, заболеваемость COF начинает расти выше, чем среди популяции в целом. У мясных коров, используемых для донорства эмбрионов после суперовуляции, по-видимому, развивает COF гораздо чаще, чем в целом, по популяции, и может приближаться к уровню заболеваемости молочного скота.

Физиология образования кист

Дисфункция или нейроэндокринный дисбаланс с вовлечением нормальной оси гипоталамус-гипофиз-гонады, приводящий к нарушению овуляции, является основным общепризнанным механизмом формирования кист.^1,2,6–13 Тем не менее, этот точный или первичный механизм(ы), приводящий к нарушению овуляции, является предметом широкого изучения. На сегодняшний день вышеупомянутый(ые) механизм(ы) остается неуловимым и до сих пор еще не четко определен. Затрудняет это определение и то, что в патогенез вовлечены многочисленные факторы, причем генетические, фенотипические, экологические, клеточные и управленческие факторы, по-видимому, тоже потенциально причастны.⁵

Наиболее широко распространенная гипотеза заключается в изменении высвобождения лютеинизирующего гормона (ЛГ) из гипофиза. Преовуляторный всплеск ЛГ отсутствует, недостаточен по величине или высвобожден/введен ( при искусственной стимуляции) несвоевременно, что приводит к неспособности доминирующего фолликула овулировать. Доминантный фолликул продолжает расти и становится большим и ановуляторным.^1,2,5,14 Не наблюдается снижения содержания гонадотропин-рилизинггормона (ГнРГ) в гипоталамусе или снижения рецепторов ГнРГ в гипофизе.⁵ Содержание ЛГ в гипофизе кистозных коров также, повидимому, не уменьшается.^5,15 Инъекции экзогенного эстрадиола коровам с естественными или индуцированными фолликулярными кистами не вызывают скачка ЛГ, хотя инъекция ГнРГ у пораженных коров может вызвать всплеск ЛГ.^16–19 Эти результаты подтверждают мнение о том, что в петле положительной обратной связи эстрадиола, которое контролирует секрецию ЛГ, есть функциональное нарушение. В нормальных условиях преовуляторные фолликулы секретируют эстроген, который оказывает положительный эффект обратной связи на ось гипоталамус-гипофиз-яичник, вызывая всплеск ЛГ, который отвечает за овуляцию доминантного фолликула.¹⁶ Из-за функциональных нарушений в регуляции секреции ЛГ у кистозных коров отсутствует всплеск ЛГ, что приводит к нарушению овуляции. В ановуляторном состоянии COF также наблюдается потеря эффектов отрицательной обратной связи прогестерона, что приводит к относительно высоким уровням пульсации ЛГ. Наблюдалось, что эти импульсы ЛГ выше, чем у коров с нормальной лютеиновой фазой. Высокие импульсы ЛГ способствуют продолжительному и чрезмерному росту доминирующего фолликула, что в конечном итоге приводит к аномально большому преовуляторному фолликулу.^16,20,21

Кроме того, период выработки эстрадиола и ингибина доминантным фолликулом также затягивается, что помогает установить долгосрочное доминирование кистозного фолликула путем подавления продукции фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) передней долей гипофиза.^16,22–25 Когда киста в конечном итоге подвергается регрессии и больше не производит эстрадиол и ингибин в достаточных для подавления ФСГ количествах, возникает новая фолликулярная волна. До тех пор, пока аномалия в петле обратной связи эстрадиола не будет исправлена, новый доминантный фолликул последующих волн также будет становиться кистозным и ановуляторным, тем самым поддерживая или навсегда сохраняя состояние ановуляции.¹⁶ Этот очевидный оборот и замена регрессирующих кист новыми могут быть ответственны за затяжную ановуляцию, отмеченую у некоторых коров.

По-видимому, в составе патогенеза COF также присутствует интраовариальный компонент. Известно, что коровы с фолликулярными кистами часто одновременно или ранее подвергались различным видам инсультов или стрессов, таких как окислительный стресс, отрицательный энергетический баланс, снижение или нарушение функции печени и низкий циркулирующий инсулиноподобный фактор роста IGF-1.^26-28 Была отмечена связь с этими стрессорами и увеличением белка теплового шока (HSP) в яичниках коров с кистами. Предполагается, что измененная экспрессия генов HSP уменьшает апоптоз в стенке фолликула и приводит к отсроченной регрессии кистозных фолликулов.²⁶ Хотя точная связь между аберрантным количеством HSP в яичниках крупного рогатого скота в состоянии стресса и возникновением кист до конца не выяснена, предполагается, что существует связь с HSP и внутриовариальным компонентом патфизиологии COF.²⁶

Клинические признаки

Клинические признаки наличия кисты, обычно связаны с измененным репродуктивным поведением и, реже, с изменениями физических характеристик. Чаще всего у коров с COF наблюдаются длительные периоды анеструса, что имеет место у более 80% пораженных коров. Это наиболее очевидно у коров, у которых киста развивается в раннем послеродовом периоде.⁴ Нимфомания с длительными периодами непрерывной и частой охоты наблюдается примерно у 10% кистозных коров. Обычно пораженная корова часто участвует в садках на эстральных коров, но не допускает садку на себя.⁴ Наличие выраженного мужского фенотипа также было связано с наличием кист у коров, у которых наблюдается длительная нимфомания.²⁹ Похоже, что с увеличением интервала от отела до диагностики кисты увеличивается вероятность видимого проявления нимфомании.⁴ Эстральные циклы со спорадическими и нерегулярными паттернами также могут быть основным клиническим признаком у коров с COF.

Диагностика

В течение многих лет трансректальная пальпация репродуктивного тракта была основным средством диагностики кист. Однако, точность, с которой можно определить конкретный тип имеющейся кисты, является относительно низкой. Трансректальное ультразвуковое исследование может быть очень эффективным при определении конкретного типа имеющейся кисты. Фолликулярные кисты обычно имеют тонкую стенку (≤3 мм), тогда как лютеиновые кисты обычно имеют более толстую и более эхогенную стенку (≥3 мм). Фолликулярная жидкость часто гипоэхогенна при фолликулярных кистах, тогда как при лютеиновых кистах могут присутствовать эхогенные нити, создавая подобие паутины.³⁰

Комплексные результаты ректального исследования репродуктивного тракта, включая УЗИ, уровень прогестерона в крови и историю болезни коровы, позволят поставить наиболее точный диагноз типа имеющейся кисты. Определение уровня прогестерона в крови не распространено в рутинной клинической практике.

Точность, с которой квалифицированный пальпатор может определить тип присутствующих кист на основании лишь своих ощущений, является относительно низкой.³¹ Динамическая природа как кист, так и развивающегося желтого тела может усложнить диагностику при использовании одной пальпации. Farin и соавт.³² показали, что у 10% коров, у которых диагностировали кисты на основании ректального исследования, было обнаружено нормальное ЖТ, когда яичники повторно исследовали с помощью ультразвука. При использовании ультразвуковой технологии точность правильного диагноза типа кисты составляла 74% для фолликулярных кист и почти 90% для лютеиновых кист.³³ Было показано, что концентрации прогестерона очень хорошо коррелируют с толщиной стенки кисты, при этом пороговое значение между фолликулярной и лютеиновой кистами часто составляет 3 мм.^1,34 Когда концентрация прогестерона в крови сочетается с данными как пальпации, так и результатов УЗИ, точность диагностики типа кисты приближается к 100%, хотя подобное редко проводится из-за экономических соображений и непрактичности в условиях производства. Знание концентраций прогестерона, безусловно, может помочь в принятии решений о лечении, хотя большинство рекомендуемых в настоящее время методов лечения эффективно лечат как лютеиновые, так и фолликулярные кисты, тем самым устраняя необходимость сбора этой информации. Дополнительные затраты на оплату труда и сбор данных экономически не оправданы.

Стратегии лечения

За последние 100 лет при лечении кист у крупного рогатого скота применялись множество методов, лекарств и стратегий. В настоящее время наиболее эффективные и наиболее широко используемые методы лечения включают гормональную терапию. Более старые методы лечения, которые больше не рекомендуются, включают овариэктомию, маточные вливания антибиотиков или антисептиков и раздавливание кисты. Исследования, проведенные в 1950-х годах, показали, что по сравнению с гормональной терапией того времени, ручное дробление не показало никаких преимуществ, и даже имело некоторые неблагоприятные последствия, такие как травма и спайки. Этот способ лечения, хоть все еще и встречается в некоторых текстах, больше не может быть рекомендован из-за потенциальных побочных эффектов и наличия более безопасных и эффективных методов лечения.

ГнРГ

Гормональная терапия, направленная на то, чтобы вызвать (ГнРГ) или имитировать (хорионический гонадотропин человека) всплеск ЛГ, может использоваться для лечения фолликулярных кист. Из этих двух типов ГнРГ обычно выбирается первый из-за его низкой молекулярной массы и размера, что снижает вероятность неблагоприятной иммунной реакции.^1,7 В недавнем фармакокинетическом исследовании было показано, что стандартная доза 100 мкг более чем достаточна для стимуляции выброса ЛГ в 5 нг/мл у коров с кистами.³⁷

Впервые о ГнРГ как об эффективном средстве лечения фолликулярных кист сообщили в начале 1970-х годов.³⁸ В этом небольшом раннем исследовании все обработанные коровы (n=5) наблюдались в стоячей охоте через 20–24 дней после лечения ГнРГ.³⁸ Многие дополнительные последующие исследования показали ценность препаратов ГнРГ в лечении кистозных коров; однако, в зависимости от плана исследования и собранных данных, были значительные различия в результатах лечения одним только ГнРГ. Очевидно, что ГнРГ имеет место в современных методах лечения благодаря нашему нынешнему пониманию патофизиологии кист.

После инъекции ГнРГ всплеск ЛГ из передней доли гипофиза происходит в течение 2 часов.¹⁷ Этот всплеск ЛГ может вызвать лютеинизацию фолликулярной кисты, которая затем обычно проходит самопроизвольный лютеолиз в течение 18–20 дней, после чего следует нормальный эстральный цикл. Однако, инъекция ГнРГ также вызывает овуляцию доминантного фолликула, присутствующего в одном из яичников в момент лечения кисты. После овуляции этого доминантного фолликула начнется новая фолликулярная волна, за которой последует нормальная лютеиновая фаза.³⁹ Последующее увеличение концентрации прогестерона, выделяемого лютеинизированной кистой, длится в течение 15–18 дней и позволяет восстановить нормальную ось гипоталамусгипофиз-яичники и возобновить нормальную цикличность у большинства коров. Эти коровы обычно возвращаются к течке через 3 недели, хотя интервал может быть сокращен с использованием простагландинов, вводимых через 7–10 дней после лечения ГнРГ. В одном исследовании, посвященном эффективности однократной инъекции ГнРГ при лечении коров с COF, 72% коров возобновили нормальную цикличность в течение 20 дней после лечения по сравнению с 16% контрольных коров.¹⁷ Однако, как упоминалось ранее, результаты не были согласованы среди исследований. Не было никакой разницы в интервале между однократным лечением ГнРГ и исчезновением кисты, или между лечением и видимым ЖТ.⁴⁰ Эти исследования подчеркивают трудность оценки эффективности однократного ГнРГ в качестве терапии COF из-за большого количества коров, которые, по-видимому, выздоравливают самопроизвольно, а также из-за изменчивости и мешающих факторов, присутствующих в многочисленных исследовательских схемах. При сравнении синтетических препаратов ГнРГ с его аналогами, как и между различными концентрациями ГнРГ не наблюдалось никаких различий, что указывает на то, что обработка коров любым из коммерчески доступных продуктов ГнРГ должна обеспечивать аналогичные результаты.^41,42

Хорионический гонадотропин человека

Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) представляет собой белковый гормон, который используется для лечения рефрактерных (невосприимчивых) кист, которые не реагируют на ГнРГ. ХГЧ обладает высокими ЛГ-подобными свойствами, которые часто приводят к тому, что киста или другие присутствующие фолликулы лютеинизируются и впоследствии начинают продуцировать прогестерон.⁴³ После того как киста лютеинизировалась, корову можно обработать простагландинами для индукции регрессии функциональных лютеиновых структур и восстановления нормальных эстральных циклов. Иногда отмечалось, что его применение стимулирует иммунную реакцию, ведущую к рефрактерности, хотя значение этой реакции недостаточно понятно. Лечение ХГЧ более дорогостоящее, чем ГнРГ, и известно, что он иногда вызывает анафилактическую реакцию после инъекции. По этим причинам он обычно используется только тогда, когда ГнРГ или другие методы лечения не помогли.