Воспроизводство крупного рогатого скота

Комплексные результаты ректального исследования репродуктивного тракта, включая УЗИ, уровень прогестерона в крови и историю болезни коровы, позволят поставить наиболее точный диагноз типа имеющейся кисты. Определение уровня прогестерона в крови не распространено в рутинной клинической практике.

Точность, с которой квалифицированный пальпатор может определить тип присутствующих кист на основании лишь своих ощущений, является относительно низкой.³¹ Динамическая природа как кист, так и развивающегося желтого тела может усложнить диагностику при использовании одной пальпации. Farin и соавт.³² показали, что у 10% коров, у которых диагностировали кисты на основании ректального исследования, было обнаружено нормальное ЖТ, когда яичники повторно исследовали с помощью ультразвука. При использовании ультразвуковой технологии точность правильного диагноза типа кисты составляла 74% для фолликулярных кист и почти 90% для лютеиновых кист.³³ Было показано, что концентрации прогестерона очень хорошо коррелируют с толщиной стенки кисты, при этом пороговое значение между фолликулярной и лютеиновой кистами часто составляет 3 мм.^1,34 Когда концентрация прогестерона в крови сочетается с данными как пальпации, так и результатов УЗИ, точность диагностики типа кисты приближается к 100%, хотя подобное редко проводится из-за экономических соображений и непрактичности в условиях производства. Знание концентраций прогестерона, безусловно, может помочь в принятии решений о лечении, хотя большинство рекомендуемых в настоящее время методов лечения эффективно лечат как лютеиновые, так и фолликулярные кисты, тем самым устраняя необходимость сбора этой информации. Дополнительные затраты на оплату труда и сбор данных экономически не оправданы.

Стратегии лечения

За последние 100 лет при лечении кист у крупного рогатого скота применялись множество методов, лекарств и стратегий. В настоящее время наиболее эффективные и наиболее широко используемые методы лечения включают гормональную терапию. Более старые методы лечения, которые больше не рекомендуются, включают овариэктомию, маточные вливания антибиотиков или антисептиков и раздавливание кисты. Исследования, проведенные в 1950-х годах, показали, что по сравнению с гормональной терапией того времени, ручное дробление не показало никаких преимуществ, и даже имело некоторые неблагоприятные последствия, такие как травма и спайки. Этот способ лечения, хоть все еще и встречается в некоторых текстах, больше не может быть рекомендован из-за потенциальных побочных эффектов и наличия более безопасных и эффективных методов лечения.

ГнРГ

Гормональная терапия, направленная на то, чтобы вызвать (ГнРГ) или имитировать (хорионический гонадотропин человека) всплеск ЛГ, может использоваться для лечения фолликулярных кист. Из этих двух типов ГнРГ обычно выбирается первый из-за его низкой молекулярной массы и размера, что снижает вероятность неблагоприятной иммунной реакции.^1,7 В недавнем фармакокинетическом исследовании было показано, что стандартная доза 100 мкг более чем достаточна для стимуляции выброса ЛГ в 5 нг/мл у коров с кистами.³⁷

Впервые о ГнРГ как об эффективном средстве лечения фолликулярных кист сообщили в начале 1970-х годов.³⁸ В этом небольшом раннем исследовании все обработанные коровы (n=5) наблюдались в стоячей охоте через 20–24 дней после лечения ГнРГ.³⁸ Многие дополнительные последующие исследования показали ценность препаратов ГнРГ в лечении кистозных коров; однако, в зависимости от плана исследования и собранных данных, были значительные различия в результатах лечения одним только ГнРГ. Очевидно, что ГнРГ имеет место в современных методах лечения благодаря нашему нынешнему пониманию патофизиологии кист.

После инъекции ГнРГ всплеск ЛГ из передней доли гипофиза происходит в течение 2 часов.¹⁷ Этот всплеск ЛГ может вызвать лютеинизацию фолликулярной кисты, которая затем обычно проходит самопроизвольный лютеолиз в течение 18–20 дней, после чего следует нормальный эстральный цикл. Однако, инъекция ГнРГ также вызывает овуляцию доминантного фолликула, присутствующего в одном из яичников в момент лечения кисты. После овуляции этого доминантного фолликула начнется новая фолликулярная волна, за которой последует нормальная лютеиновая фаза.³⁹ Последующее увеличение концентрации прогестерона, выделяемого лютеинизированной кистой, длится в течение 15–18 дней и позволяет восстановить нормальную ось гипоталамусгипофиз-яичники и возобновить нормальную цикличность у большинства коров. Эти коровы обычно возвращаются к течке через 3 недели, хотя интервал может быть сокращен с использованием простагландинов, вводимых через 7–10 дней после лечения ГнРГ. В одном исследовании, посвященном эффективности однократной инъекции ГнРГ при лечении коров с COF, 72% коров возобновили нормальную цикличность в течение 20 дней после лечения по сравнению с 16% контрольных коров.¹⁷ Однако, как упоминалось ранее, результаты не были согласованы среди исследований. Не было никакой разницы в интервале между однократным лечением ГнРГ и исчезновением кисты, или между лечением и видимым ЖТ.⁴⁰ Эти исследования подчеркивают трудность оценки эффективности однократного ГнРГ в качестве терапии COF из-за большого количества коров, которые, по-видимому, выздоравливают самопроизвольно, а также из-за изменчивости и мешающих факторов, присутствующих в многочисленных исследовательских схемах. При сравнении синтетических препаратов ГнРГ с его аналогами, как и между различными концентрациями ГнРГ не наблюдалось никаких различий, что указывает на то, что обработка коров любым из коммерчески доступных продуктов ГнРГ должна обеспечивать аналогичные результаты.^41,42

Хорионический гонадотропин человека

Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) представляет собой белковый гормон, который используется для лечения рефрактерных (невосприимчивых) кист, которые не реагируют на ГнРГ. ХГЧ обладает высокими ЛГ-подобными свойствами, которые часто приводят к тому, что киста или другие присутствующие фолликулы лютеинизируются и впоследствии начинают продуцировать прогестерон.⁴³ После того как киста лютеинизировалась, корову можно обработать простагландинами для индукции регрессии функциональных лютеиновых структур и восстановления нормальных эстральных циклов. Иногда отмечалось, что его применение стимулирует иммунную реакцию, ведущую к рефрактерности, хотя значение этой реакции недостаточно понятно. Лечение ХГЧ более дорогостоящее, чем ГнРГ, и известно, что он иногда вызывает анафилактическую реакцию после инъекции. По этим причинам он обычно используется только тогда, когда ГнРГ или другие методы лечения не помогли.

Прогестерон

Использование прогестерона в качестве лечения кист было предложено более 40 лет назад.⁴⁴ С одобрением импрегнированных (пропитанных) прогестероном внутривлагалищных устройств, высвобождающих лекарства (CIDR), для использования в период лактации молочного скота, были продолжены опыты по оценке их эффективности в лечении кист. Было показано, что введение прогестерона восстанавливает нормальные механизмы обратной связи, включающие ось гипоталамус-гипофиз-яичники, и позволяет коровам с COF возобновить нормальную цикличность. Точный механизм того, как это происходит, остается неясным, но изложенная ниже модель, предложенная Todoroki и соавт. остается актуальной гипотезой по сей день. За счет выделения прогестерона из CIDR, повышается уровень циркулирующего прогестерона до уровня, сопоставимого с нормальной лютеиновой фазой. Этот повышенный уровень прогестерона вызывает атрезию кистозных фолликулов за счет снижения частоты пульса ЛГ. В результате исчезают ингибирующие эффекты повышенного эстрадиола и ингибина, продуцируемые кистозным фолликулом, что приводит к появлению новой фолликулярной волны. Кроме того, прогестерон предотвращает чрезмерный рост нового доминантного фолликула и обеспечивает оборот фолликулов с нормальными интервалами, подавляя секрецию ЛГ. Считается, что прогестерон способен восстанавливать ось гипоталамус-гипофиз-яичники, вызывая адекватный всплеск ЛГ в ответ на повышенную выработку эстрадиола доминантным фолликулом и высвобождение яйцеклетки при удалении источника прогестерона.^16,45–47 Продолжительность лечения прогестероном, достаточная для восстановления нормального механизма обратной связи, включающего гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось, составляет всего 3 дня, но экзогенный прогестерон обычно используется в течение 7–14 дней.⁴⁸

Прогестерон может быть использован в качестве единственного средства при COF. Оплодотворяемость коров с COF, которых лечили по протоколу Ovsynch и искусственно осеменяли по сравнению с коровами, которые получали CIDR в течение 7 дней с инъекцией простагландина при его удалении и искусственно осеменялись после выявления охоты, была практически одинаковой что позволяет предположить, что применение в лечении коров с COF только CIDR может быть эффективным.⁴⁹ Todoroki и соавт.⁴⁵ изучали эффективность использования CIDR для лечения суперовулированных мясных коров-доноров, у которых были диагностированы фолликулярные кисты, и обнаружили положительные результаты. В их исследовании в течение 2-х лет у 28 коров диагностировали кисты и проводили лечение с помощью CIDR в течение 14 дней. После удаления CIDR все коровы проявляли эстральное поведение и овулировали между 2 и 10 днями после удаления CIDR с образованием желтого тела. У 18 из 28 (64%) обработанных коров, которые выздоровели, не наблюдалось рецидива после повторных попыток получения эмбрионов (embryo recovery). Тем не менее, рецидив был у 10 из 28 (36%) коров после повторного получения эмбрионов.

Использование CIDR вместо традиционного простагландина для синхронизации эструса после вымывания эмбрионов также показало перспективность снижения случаев возникновения фолликулярных кист у суперовулярованных мясных коровдоноров. Сразу после вымывания эмбрионов CIDR был помещен во влагалище каждой коровы и оставлен на 14 дней.

Todoroki и соавт.⁴⁵ показали, что когда CIDR использовался вместо простагландинов для синхронизации эструса после получения эмбрионов, отмечалось заметное снижение числа коров, у которых впоследствии диагностировали COF. Так, в одном из исследований 61 донора, из которых 22 имели в анамнезе COF, только у двух развился COF. Во второй год исследования, среди 54 доноров, из которых 17 имели COF в анамнезе, ни у одной коровы COF не возник. CIDR оказались эффективными как для лечения COF, так и для снижения риска возникновения COF у мясных коров-доноров, где он использовался вместо простагландина для синхронизации эструса после вымывания эмбрионов.

Очевидно, что прогестерон оказывает некоторое лечебное воздействие на функционирование гипоталамо-гипофизарнояичниковой оси у коров с COF.^45–47 Дальнейшее изучение влияния прогестерона на кистозное заболевание, безусловно, требует продолжения.

Простагландины

Простагландины эффективны при лечении всех лютеиновых кист и тех фолликулярных кист, которые подверглись лютеинизации в результате предшествующего лечения ГнРГ.^1,2,7,39 Простагландины не влияют на фолликулярные кисты, что подчеркивает важность точной диагностики до их применения в качестве единственного варианта лечения. После введения простагландина регрессия лютеиновых кист с появлением эструса к 8-му дню после лечения наблюдается у 90% коров.² Что касается современных способов лечения COF, простагландины чаще всего используются как часть протокола Ovsynch или аналогичного протокола или по окончанию 7– 14-дневного протокола CIDR.

Протокол Ovsynch

Сообщалось о многочисленных протоколах, включающих серию гормональных инъекций, направленных на лечение COF и восстановление коров до нормальной цикличности.^1,8,49–52 Было показано, что уровни прогестерона у коров с COF, которых лечили однократной инъекцией ГнРГ повышаются через 5 дней после обработки. Это указывает на то, что протокол Ovsynch также можно использовать с хорошими результатами.⁵⁰ Классический протокол Ovsynch использовался в течение нескольких лет при лечении COF с приемлемыми показателями оплодотворяемости, варьирующимся от 17 до 25%.^52,53 Обоснованием использования протокола Ovsynch является эффективное лечение кисты независимо от конкретного типа кисты, а также синхронизированное осеменение коров без необходимости выявления охоты.^8,49–52 Эти преимущества позволили протоколу Ovsynch завоевать популярность, поскольку он знаком многим производители и он универсален («один размер подходит всем») в плане лечения коров с COF независимо от конкретного типа кисты.

Протокол Ovsynch+CIDR для лечения коров с COF очень эффективен в изменении эндокринного статуса, позволяющего задействовать новую фолликулярную волну, вызвать атрезию кисты и восстановить функционирование гипоталамогипофизарной оси, в то же время позволяя провести осеменение по времени. Комбинация с CIDR гарантирует, что все коровы подвергнутся благоприятному воздействию прогестерона. Результаты опытов показали увеличение оплодотворяемости у коров с COF, которых лечили Ovsynch+CIDR (уровень стельности 37,5%), по сравнению с обычным Ovsynch (уровень стельности 16,7%).⁵¹

Дополнительные методы лечения

Недавно был опубликован отчет об оценке эффективности опиоидного антагониста налоксона в качестве средства лечения кист. Было показано, что стресс может быть фактором риска в патогенезе COF у крупного рогатого скота. Эндогенные опиоидные пептиды участвуют во многих реакциях на стресс, включая регуляцию различных эндокринных систем.⁵⁴ Считается, что эндогенные опиоидные пептиды блокируют высвобождение ГнРГ из гипоталамуса, а также вызванный эстрогеном всплеск ЛГ.⁵⁵ Было показано, что введение антагониста опиоидов - налоксона приводит к повышенному выделению ЛГ у крупного рогатого скота при различных стрессовых состояниях.⁵⁶ Когда налоксон сочетался с инъекцией агониста ГнРГ бусерелина при лечении коров с COF, у 77,5% обработанных коров началась кистозная регрессия, выявленная с помощью УЗИ или началась нормальная цикличность в течение 2-х недель после обработки.⁵⁴ Дополнительные исследования, оценивающие это лекарство как единственное лечение, оправданы из-за противоречивой реакции, вероятно, связанной с введением бусерелина.

Ассоциации

С формированием COF связывали многочисленные факторы риска. Связь между высокой молочной продуктивностью и частотой возникновения COF отмечается на протяжении более 50 лет. Большинство исследований показывают, что существует либо положительная связь между повышением молочной продуктивности и частотой возникновения COF, либо ее отсутствие. Тем не менее, следует отметить, что ни одно исследование на сегодняшний день не показало, что по мере увеличения продуктивности частота возникновения COF снижается. Учитывая, что определение «высокая молочная продуктивность», безусловно, изменилось с течением времени и, тот факт, что может быть такая индивидуальная изменчивость, то понятно, почему универсальная связь между производством молока и COF не была обнаружена. Тем не менее, похоже, что связь между COF и увеличением надоя молока существует. Поскольку коров все больше отбирают по высокой продуктивности и стимулируют метаболизм для удовлетворения их потенциала лактации, кажется очевидным, что стрессоры, связанные с этими потребностями, могут способствовать образованию COF. Является ли корреляция между производством молока и возникновением COF причинно-следственной связью, еще не было четко определено.

Использование бычьего соматотропина, по-видимому, не связано с каким-либо повышением частоты возникновения COF у молочного скота.^57,58 Молочные коровы, которые отелились двойней, имели в 2,0–2,7 раза больше вероятности развития COF в послеродовом периоде по сравнению с коровами, которые родили одного теленка, что позволяет предположить, что наличие близнецов может предрасполагать корову к COF в последующей лактации.^59,60

Исследование, направленное на выявление факторов риска, связанных с образованием COF в послеродовом периоде, показало, что это заболевание чаще всего наблюдается у коров, отелившихся в летние месяцы, у высокопродуктивных коров, у старых коров а также у коров с повышенной упитанностью непосредственно перед отелом.⁹ Наличие кист у коров в раннем послеродовом периоде было единственным наибольшим фактором риска для присутствия кист во время осеменения. Риск наличия COF во время осеменения был на 36,6% выше у коров, у которых развился COF в начале послеродового периода.⁹

Эти результаты позволяют предположить, что есть смысл в лечении повторнородящих кистозных коров в начале послеродового периода, в то время как более молодых коров можно было бы отложить до конца периода добровольного ожидания, чтобы допустить спонтанное выздоровление.⁹ Молочные коровы, у которых выявлен аномальный послеродовой период имели в 1,9 раза большую вероятность развития COF в послеродовом периоде. Также у коров, у которых упитанность увеличивалась на 1 балл в предродовом периоде было в 8,4 раза больше шансов на развитие COF.⁸

Метаболические факторы, которые, как было показано, связаны с увеличением частоты COF, включают чрезмерную упитанность, снижение уровня инсулина и IGF-1 и увеличение неэтерифицированных жирных кислот.^5,7 Дополнительные факторы, которые были ассоциированы с образованием COF, но без четких причинно-следственных связей включают тепловой стресс, использование быков с высокой генетической ценностью по жиру и белку молока, высокий уровень выпаса, и использование меленгестрола ацетата у телок.^61,62

Существует генетическая предрасположенность к COF у молочного скота, хотя наследуемость низкая - 0,07–0,12.^63,64 Некоторые семейства коров молочных пород, по-видимому, имеют более высокую частоту возникновения COF, чем их современники. Шведские работники показали, что когда из племенного фонда удалили производителей, у чьи дочерей развился COF, они смогли значительно снизить заболеваемость COF с 10% до 3%.⁶⁵ Однако, если вести селекцию против быков, которые производят дочерей с COF, то тем самым можно вести селекцию против быков, чье потомство имеет высокую молочную продуктивность. Генетический отбор как средство профилактики кист может быть эффективным; однако это, вероятно, будет длительным процессом из-за низкой наследуемости, а также из-за многофакторной причины этого состояния. Выводы/вопросы Поскольку большая часть исследований, касающихся COF у крупного рогатого скота, была проведена на животных, уже имеющих заболевание, трудно оценить вероятные причины, которые привели к образованию кист. В настоящее время у нас нет хорошего способа вызвать формирование COF, наглядно имитирующее то, что наблюдается в естественных случаях, что ограничивает наш доступ к моделям исследования. Усилия по продвижению вперед в этом вопросе должны быть сосредоточены на минимизации факторов риска и на лечении пораженных коров в кратчайшие сроки, чтобы их можно было своевременно осеменить и избежать тем самым экономических потерь, связанных с этим заболеванием.

Ссылки

1. Peter A. Современные сведения о кистозной дегенерации яичников у крупного рогатого скота. Reprod Domest Anim 2004;39:1–7.

2. Garverick H. Фолликулярные кисты яичников у молочного крупного рогатого скота. J Dairy Sci 1997;80:995–1004.

3. Fourichon C, Seegers H, Malher X. Влияние заболеваний на воспроизводство молочных коров: метаанализ. Theriogenology 2000;53:1729–1759.

4. Roberts SJ. Ветеринарное акушерство и заболевания половых органов (териогенология) , 2-е изд. Вудсток, штат Вермонт: издано автором, 1971, с. 421–432.