Воспроизводство крупного рогатого скота

Масштабно используемые быки-производители могут встречаться в качестве общих предков в родословной аномально сформированных телят, не являясь при этом носителями или не имея дефекта наследственной этиологии. Если синдром наследуется как аутосомно-рецессивная аномалия, это может быть новым заболеванием у голштинской породы во всем мире.

Комплексный порок позвоночника

Комплексный порок позвоночника (CVM) - это рецессивно наследуемый летальный дефект у голштинской породы, который увеличивает риск эмбриональной и перинатальной смерти, и аборта. Плоды с CVM имеют совокупность фенотипических аномалий, включая деформации осевого скелета (например, частично или полностью деформированные позвонки, анкилоз в основном шейно-грудных позвонков и сколиоз), симметричный артрогрипоз нижних отделов конечностей, кранио-фациальный дисморфизм и сердечные аномалии.^35-37 Клиническая гетерогенность (разнообразие) пораженных телят может затруднить постановку диагноза CVM; но по результатам аутопсии можно поставить предполагаемый диагноз (если имеется информация о родословной).

Генеалогические исследования определили Carlin-M Ivanhoe Bell (регистрационный номер 1667366), элитного голштино-фризского быка, родившегося в 1974 году, в качестве основного предка крупного рогатого скота с этой мутацией.³⁶ Из-за превосходных показателей продуктивности его дочерей Ivanhoe Bell широко использовался в течение двух десятилетий. В результате носители мутации CVM теперь существуют в популяциях голштинского скота по всему миру, и частота носителей CVM среди голштинских производителей достигла тревожного уровня.^35,38–41

В недавних исследованиях, при сравнении последовательности ДНК незатронутых и пораженных телят⁴² обнаружили точечную мутацию в форме трансверсии (G → T) в гене SLC35A3, в результате которой валин в положении 180 заменяется фенилаланином. Ген SLC35A3 производит резидентный транспортер Гольджи, необходимый для образования гликопротеинов и, в конечном счете, для развития осевого скелета. В настоящее время доступен скрининг-тест (ДНК) для CVM, который широко применяется на голштинских племенных быках. Информация в плем. сертификате теперь включает в себя обозначение «TV» для протестированных животных без CVM и «CV» для носителей CVM.

Врожденная контрактурная арахнодактилия

Врожденная контрактурная арахнодактилия (CA), или «синдром виляющего теленка», является нелетальным аутосомно-рецессивным генетическим дефектом крупного рогатого скота породы ангус. Обычно телята рождаются живыми, и большинство из них могут ходить, сосать вымя и выживать. Вес при рождении у телят с CA «нормальный». Фенотипические признаки могут быть едва различимы, поэтому СА изначально может быть не признан дефектом. CA - это дефект развития, связанный с пониженной эластичностью соединительной ткани мышц, впервые выявленный в штате Виктория, Австралия, в 1998 году, но в настоящее время зарегистрированный во многих странах.⁴³ Хотя CA является менее тяжелым заболеванием, чем летальные генетические дефекты у телят Ангуса, без вмешательства человека до 20% телят с CA умирают вскоре после рождения, потому что они не могут стоять и сосать.⁴³ CA проявляется у новорожденных телят в виде удлиненных конечностей, врожденной контрактуры проксимальных суставов конечностей, врожденной гиперэкстензии дистальных суставов конечностей и врожденного кифоза со значительным постнатальным улучшением этих клинических признаков по мере роста и взросления теленка.⁴³ Ученые идентифицировали генетический дефект, который вызывает CA, и частично охарактеризовали определенную мутацию, ответственную за CA, как делецию размером не менее 38 kb (тысяч пар нуклеотидов), ответственную за серьезные функциональные нарушения.⁴⁴

Полная последовательность удаленного сегмента ДНК неизвестна, что затрудняет разработку диагностического теста, который был бы точен на 100%.⁴⁴ До недавнего времени ассоциации пород (AAA и Angus Australia) избегали идентификации какого-либо животного в качестве носителя CA, поскольку текущий диагностический тест имеет точность менее 100%.⁴⁵ Однако, некоторые специфически идентифицированные животные были названы либо носителями, либо имеющие «высокую вероятность» носительства мутации СА среди ангусов Австралии.⁴⁴ Современный анализ производит несколько ложных срабатываний в ряде родословных, создавая значительную опасность неправильного толкования результатов теста. Современный тест позволяет дать общую оценку частоты мутации АМ в популяции. При более чем 500 животных, генотипированных (определение различий в генотипе особи по сравнению с эталонной особью) с несколькими генетическими маркерами АМ, максимальная частота мутации в популяции племенных быков составляет приблизительно 3-4%.⁴⁴

Синдром кривого хвоста

Порода бельгийская голубая известна своим исключительным мышечным развитием. Этот фенотип частично связан с делецией потери функции в 11 п.н. (пар нуклеотидов) в гене миостатина, зафиксированным внутри породы. Интенсивный отбор в популяции бельгийского голубого скота существенно сократил эффективный размер популяции ( число особей в популяции, непосредственно участвующих в создании следующего поколения) , что привело к увеличению инбридинга и, следовательно, периодических вспышек рецессивных дефектов. Совсем недавно у этого скота был описан новый дефект, названный синдромом кривого хвоста (CTS).^46,47 В дополнение к отклонению хвоста у крупного рогатого скота с CTS наблюдается общая задержка роста, проявляющаяся примерно в возрасте 1 месяца, ненормальная форма черепа, проявляющаяся в виде укороченной широкой головы, и выраженная мышечная гипертрофия.⁴⁶ Хотя сам по себе дефект не является летальным, в наиболее тяжелых случаях (~25%) телята подвергаются эвтаназии из гуманных соображений.⁴⁶ Выжившие 75%, тем не менее, приводят к значительным экономическим потерям в результате задержки роста и снижения стоимости туши.⁴⁶ CTS вызывается мутациями в гене маннозного рецептора C типа 2 (MRC2). MRC2 кодирует эндоцитарный трансмембранный гликопротеин (Endo180) массой 180-кДа - рециркулирующий эндоцитарный рецептор, который экспрессируется в мезенхимальных клетках, таких как стромальные фибробласты, и в хондроцитах, остеобластах и остеоцитах развивающихся костей и считается, что он играет роль в регуляции деградации и ремоделирования внеклеточного матрикса. В MRC2 были идентифицированы две мутации, вызывающие CTS. Первая мутация представляет собой делецию в 2 п.н. в открытой рамке считывания (последовательность нуклеотидов в составе ДНК или РНК, потенциально способная кодировать белок.) MRC2, приводящую к сдвигу рамки и преждевременному стоп-кодону (тройка нуклеотидных остатков в РНК, кодирующая прекращение синтеза полипептидной цепи) , который вызывает нонсенсопосредованный распад мутантной мРНК; второй идентифицированной мутацией является замена T → Ц в MRC2. Оба дефекта приводят к фактическому отсутствию функционирования Endo180.^46,47

Когда протестировали 1899 здоровых бельгийских голубых коров, неожиданно выявили 24,7% носителей первой мутации (делеция 2 п.н. в MRC2).⁴⁶ Необычно высокая частота первой мутации CTS у бельгийского голубого скота позволяет предположить, что она может дать гетерозиготам преимущество в этой сильно селекционированной популяции. Животные-носители CTS мельче, коренастее и более мускулистые, и у них более тонкий скелет и более округлые ребра.

Более того, на генотип MRC2 приходится 3,6, 3,6 и 2,6% генетической дисперсии ( доля фенотипической вариативности признака в популяции, возникающая исключительно за счет вариативности генотипов) роста, мышечной массы и общего внешнего вида, соответственно, у 519 быков бельгийской голубой породы.⁴⁶ Повышенная мускулистость носителей CTS может в значительной степени способствовать быстрому распространению мутации CTS среди бельгийского голубого скота. Действительно, животныеносители примерно в два раза чаще выбираются в качестве элитных производителей, чем их братья, не являющиеся носителями.⁴⁶

Дефицит уридин-монофосфатсинтазы

Дефицит уридин-монофосфатсинтазы (DUMPS) является наследственным летальным аутосомно-рецессивным заболеванием у крупного рогатого скота голштинской породы, вызывающим раннюю эмбриональную смерть в период имплантации в матку и, возможно, мумификацию плода.⁴⁸ Около 2% скота голштинской породы в США обладают аутосомно-рецессивной формой DUMPS.⁴⁹ DUMPS препятствует биосинтезу пиримидина "de novo" (нуклеотидной составляющей ДНК и РНК). Он наследуется как один аутосомный локус с двумя аллелями.^50,51 В клетках млекопитающих последний этап синтеза пиримидиновых нуклеотидов включает превращение оротовой кислоты в уридинмонофосфат (UMP) и катализируется синтазой UMP.⁵² Рост и развитие гомозиготных рецессивных эмбрионов прекращается, что приводит к гибели примерно через 40 дней после зачатия.⁴⁹ DUMPS вызван одной точечной мутацией (Ц → T) в кодоне 405 в экзоне 5 (кодон - триплет или тройка нуклеотидов (А,Г,Ц); экзон - участток ДНК, копия которого составляют зрелую РНК. ) .⁵³

Дубликация развития

Первоначально обнаруженная в Австралии дупликация развития (DD) (или полимелия) является аутосомно-рецессивным генетическим дефектом крупного рогатого скота ангуса. Пораженные DD телята рождаются с дополнительными конечностями (полимелия). Дублирование передних ног обычно происходит из области шеи или плеча. Вариации DD классифицируются в зависимости от точки крепления к телу. Нижняя часть дополнительной конечности может быть нормальной или синдактильной (со сросшимися пальцами) . Пораженные DD телята могут также быть сиамскими близнецами. В Австралии был один случай сиамских близнецов, которые, как сообщалось, были гомозиготными по мутации DD.

Считалось, что основными экономическими последствиями DD являются расходы, связанные с дистоцией и ампутацией дополнительных конечностей. Тем не менее, частота зарегистрированных случаев DD на удивление низка, особенно учитывая, что частота носительства среди американских племенных быков умеренно высокая - приблизительно 6%. Эти данные указывают на то, что телята, имеющие полимелию при рождении являются теми редкими случаями, когда они переживают эмбриональную смерть. Наличие DD мешает большинству эмбрионам развиваться до срока, приводя к их гибели и уменьшению процента живорожденных. Это, вероятно, оказывает более значительное экономическое DD-воздействие, чем убытки, связанные с дистоцией и ампутацией конечностей. Генетическое тестирование на DD проводят компании Angus Genetics Inc. и Zoetis Genetics. Для тестирования можно использовать либо архивные, либо вновь собранные образцы.

Наследственный врожденный миоклонус

Наследственный врожденный миоклонус (ICM), также известный как идиопатическая эпилепсия, является судорожным расстройством, наблюдаемым у крупного рогатого скота породы герефорд и его кроссбредов, вызванного аутосомно-рецессивным генетическим дефектом, несовместимым с жизнью. ICM характеризуется спонтанными и реагирующими на стимулы миоклоническими спазмами, которые являются пренатальными и препятствуют росту телят при рождении. Пораженные телята имеют «нормальный» фенотип в период отсутствия судорог. Стресс-факторы окружающей среды (жара, холод, отъем) могут вызвать приступы, и эти приступы могут длиться от нескольких минут до более 1 часа. ICM крупного рогатого скота связывают с серьезным нарушением глицинопосредованной нейротрансмиссии в спинном мозге.^54,55 Наблюдаемый фенотип обусловлен нонсенс-мутацией в кодоне 24 полипептида рецептора глицина, которая приводит к укорочению α1-субъединицы и последующей потере экспрессии на клеточной поверхности.⁵⁶ Микроделеция в матерински отпечатанном домене Peg3

У финского айрширского скота была обнаружена делеция в матерински импринтируемом (экспрессия гена идет по аллелям, переданным от матери, а значит проявляется только материнский закодированный в нем признак) домене Peg3, что приводит к потере экспрессии отцовской MIMT1 (длинной некодирующей РНК) и вызывает аборт на позднем сроке и мертворождение. Мертворожденные телята весят приблизительно 20 кг, или половину среднего нормального веса при рождении для породы, и их легкие не расправлены. Других видимых отклонений не обнаружено (рис. 66.3). На развитие плода и плаценты у млекопитающих влияют импринтированные гены, у которых аллель, унаследованный отцом или матерью, стал эпигенетически инактивированным, что приводит к моноаллельной экспрессии. Приблизительно половина плодов может подвергаться неблагоприятному воздействию, когда самец передает аллель для дефектного полностью пенетрантного импринтированного гена, у которого неактивен материнский аллель.

В экспериментах по клонированию млекопитающих потеря эпигенетического контроля импринтированных генов привела к низкому уровню успешных клонирований и рождению животных с проблемами со здоровьем.⁵⁷ Дефекты в матерински импринтируемых генах будут передаваться в неактивном состоянии от самок к их потомству, тогда как фенотипически нормальные самцы будут передавать эти мутации своему потомству, как если бы они были гетерозиготными по доминантной мутации. Мутация в Peg3 была связана со смертью плода на позднем сроке и мертворождением как минимум у 42,6% потомков одного финского айрширского быка (YN51). Мутация, если она унаследована от отца, является полулетальной для его потомства с наблюдаемой смертностью 85%. Выживание 15%, по-видимому, связано с неполным "молчанием" унаследованных по материнской линии аллелей MIMT1, что является обычным явлением для импринтированных локусов.⁵⁸ Кроссбридинг с голштинскими телками и коровами не влиял на выживаемость плодов, что соответствовало импринтинговой модели наследования. Выжившие самки с делецией должны передавать мутацию до 50% своего потомства без какого-либо влияния на гибель плода, а бычки, унаследовавшие эту мутацию от этих матерей, могут возобновить проблему смертности.⁵⁹ Хотя биологическая роль MIMT1 неизвестна, «естественные» и экспериментально индуцированные (у мышей) выбивания Peg3 указывают на его важный регуляторный механизм, влияющий на позднее внутриутробное развитие. Кроме того, это наследственное заболевание крупного рогатого скота подчеркивает важность дефектов, вызывающих мертворождение и аборт, а также потенциально радикальные последствия мутаций в импринтируемых генах.

Нейропатическая гидроцефалия

Нейропатическая гидроцефалия («водянка головы») является летальным аутосомно-рецессивным генетическим дефектом крупного рогатого скота породы ангус. Телята с гидроцефалией были представлены тогда же, когда и AM телята. Эти телята были похожи по описанию и родословной на телят, описанных доктором Денхольмом в Австралии.

Пораженные телята рождаются на сроке близкому к отелу и весят 10–20 кг при рождении. Голова заметно увеличена (рис. 66.4). Кости черепа деформированы и выглядят как свободно плавающие костные пластинки, которые распадаются после вскрытия головы.

Череп заполнен жидкостью, и в нем не видно никаких различимых тканей мозга. Позвоночный канал также расширен, и никаких видимых тканей позвоночника не обнаруживается.⁶⁰ Из-за гидроцефалического увеличения черепа дистоция почти неизбежна. Доставка плода через влагалище обычно может быть достигнута путем надрезания мозгового пузыря куполообразного черепа для слива жидкости. Перед тем, как начать вытягивание плода может потребоваться удаление костей черепа из спавшегося пузыря вручную.

Генетическая мутация приводит к нарушению функции белка, участвующего в развитии и поддержании центральной нервной системы, и приводит к нейропатической гидроцефалии.⁶⁰ Было обнаружено, что около 10% быков-производителей, задействованных в ИО и представляющих обширный пласт зарегистрированной ангусской генетики, являются носителями этого синдрома.⁶¹ Учитывая зарегистрированное количество телят, частота распространения мутации должна быть выше ожидаемой. Данный феномен можно объяснить относительно высоким процентом прерывания беременности (50–70%) в эмбриональный и/или плодный период. Это согласуется с тем, что известно о мутациях в этом гене у других видов (то есть полное нарушение этого гена у мышей приводит к 100% гибели плода до середины беременности).⁶¹

Остеопетроз

Остеопетроз («мраморная кость») - это летальный аутосомнорецессивный генетический дефект, ранее выявленный у людей и животных. Породы крупного рогатого скота, которые, как известно, поражаются, - это черный и красный ангус, герефорд, симментальская и голштинская породы. Последний раз дефект был зарегистрирован у породы красный ангус.⁶² Телята с остеопетрозом рождаются на 10–30 дней раньше срока. У них обычно присутствуют аномалии головы, такие как брахигнатия нижней челюсти, ретинированные моляры (нарушение прорезывания) и выступающий язык. Длинные кости короче нормальных, а полости костного мозга заполнены нерезорбированной костью (первичная спонгиоза), но при этом они очень хрупкие и могут легко сломаться.⁶²

Заболевание вызвано делецией гена SLC4A2, необходимого для ремоделирования кости в период развития. SLC4A2 кодирует анионообменный белок (мембранный транспортный белок) , необходимый для правильной функции остеокластов. Утрата функции SLC4A2, по-видимому, вызывает преждевременную гибель клеток и приводит к подщелачиванию цитоплазмы остеокластов, что, в свою очередь, может нарушить подкисление лакун резорбции. Гистологическое исследование пораженных тканей выявляет редкие, морфологически аномальные остеокласты с признаками апоптоза.⁶³ Генетические мутации, вызывающие остеопетроз у пород красный ангус и черный ангус, не совпадают. Генетическое тестирование доступно через AgriGenomics, Pfizer, MMI Genomics и Igenity. Однако, тест на остеопетроз предназначен только для выявления мутации у породы красный ангус.

Синдром раздутого теленка

Вспышка летальной полиорганной дисплазии развития, известной как синдром раздутого теленка (PCS), недавно была зарегистрирована у романьольского скота в Италии.⁶⁴ Пораженные телята обычно рождаются мертворожденными и имеют черепнолицевые деформации, увеличенный наполненный жидкостью живот и фиброз печени (рис. 66.5).^64,65 Анализ родословной показывает, что все случаи PCS восходят к некогда популярному производителю Romagnola, родившемуся в 1969 году.⁶⁵