Воспроизводство крупного рогатого скота

(a)

(b)
(d) (e)
(c)

Рисунок 66.5 Фенотип синдрома раздутого теленка у крупного рогатого скота романьольской породы. Обратите внимание на укороченную морду и вздутый живот со присутствием большого количества жидкости в брюшной полости (а) и, в некоторых случаях, выступающий язык и волчью пасть (b), укороченный и уплощенный висцеральный (лицевой) череп (с), скопление темно-желтоватой мутной жидкости в брюшной полости (d), а также неровную поверхность печени и наличие кисты печени с красноватым жидким содержимым (e). Взято из Flisikowski K, Venhoranta H, Nowacka-Woszuk J и др. Новая мутация в матерински импринтированном домене PEG3 приводит к утрате экспрессии MIMT1 и вызывает аборты и мертворождения у крупного рогатого скота ( Bos taurus ). PLoS ONE 2010;5:e15116.

PCS вызывается мутацией (Г → A) в лизин (K)-специфическом гене деметилазы 2B (KDM2B).⁶⁵ KDM2B кодирует гистон H3 лизин 36 диметил-специфичную деметилазу, которая может иметь решающее значение для регуляции транскрипции во время эмбрионального развития (эпигенетическая метка) в органах эктодермального (например, закрытие нервной трубки)⁶⁶ , энтодермального и мезодермального происхождения, таких как кости и печень.⁶⁵ Тест на основе ДНК для обнаружения носителей PCS был принят Итальянской ассоциацией романьольской породы. Частота носительства составляла 32% среди 466 здоровых, непораженных особей итальянского романьольского скота, не связанных со случаями PCS на уровне предков. Эту вспышку PCS, скорее всего, можно отнести к селективным методам разведения, включающим широкое использование конкретного высокоселекционированного производителя, что привело к увеличению близкородственных/семейных скрещиваний.

Легочная гипоплазия с анасаркой

Легочная гипоплазия с анасаркой (PHA) - это летальное аутосомнорецессивное заболевание, вызванное единственной миссенс-мутацией (точечная мутация, в результате которой измененный кодон начинает кодировать другую аминокислоту) , характеризующееся, прежде всего, дистоцией, глубокой анасаркой (отек подкожной клетчатки) , смертью теленка и нередко смертью или болезнью коровы.^67,68 Первоначально телят с PHA выявляли среди Мэн-Анжу, шортгорнского скота или их кроссов (помесей); но случаи также зарегистрированы у скота пород австралийский декстер, герефорд и опоясанного скота галловейской породы (имеют широкую белую полосу поперек живота) .^3,67,68

Скрещивание двух носителей PHA теоретически приведет к поражению 25% потомков. Но, по-видимому, высокий процент прерывания беременности присутствует на сроке примерно от 90 до 200 дней гестации. В случаях, когда плоды PHA доживают до доношенного срока, они неизменно приводят к дистоции. Похоже, что телята с PHA, которые, как считается, были «зачаты в день ИО», обычно являются преждевременно рожденными телятами, зачатыми естественным путем после ИО.

Наиболее очевидным внешним признаком PHA-телят является анасарка, приводящая к крупноплодию (рис. 66.6), часто требующего кесарева сечения. Кроме того, PHA характеризуется полным или почти полным отсутствием легочной ткани (легочная гипоплазия; рис. 66.7), лимфатическим агенезом (отсутствие лимфатических протоков и узлов) и атимией ( отсутствие тимуса) .^68,69

Гетерозиготные носители PHA имеют «нормальный» фенотип и могут быть идентифицированы только генетическим тестированием. После идентификации гена в конце 2006 года более 40 популярных быков-производителей пород Мэн-Анжу, шортгорн и «клубных телят» были идентифицированы как носители PHA. Интересно, что некоторые из самых популярных быков шортгорнской породы являются носителями как большеберцовой гемимелии, так и PHA. Синдром, подобный PHA, был выявлен у крупного рогатого скота декстер в 2006 году, когда Windsor et al.⁶⁷ сообщили о трех случаях PHA у этой породы. Коровы были родственницами, и наследование считалось аутосомно-рецессивным. Хотя мутация породы декстер включает тот же ген, что и у Мэн-Анжу, она не идентична.

Мутация у Мэн-Анжу была простой точечной мутацией, тогда как мутация у декстера была делецией длиной 84 п.н. (пар нуклеотидов) с участием того же экзона, что и мутация Мэна (личное сообщение J. Beever).

Рецессивные дефекты, обнаруживаемые при

отсутствии гомозиготных гаплотипов

Летальные рецессивные дефекты прежде часто обнаруживались на основании сообщений об аномальных состояниях телят и последующих исследований по скрещиванию для подтверждения наследования. Дефекты, влияющие на потерю эмбрионов, иногда выявляли у единичных аномальных телят, достигших позднего гестационного срока или родов^31,35 , или в результате физиологических различий между нормальным и гетерозиготным фенотипами.⁷⁰ Вместо того, чтобы полагаться на сообщения заводчиков об аномалиях, эмбриональные дефекты легче обнаружить с помощью признаков фертильности и генотипов, хранящихся в национальных или международных базах данных.⁷¹

Генотипы и гаплотипы большого числа особей предоставляют новый инструмент для идентификации летальных рецессивных генов. Дефекты, вызывающие гибель эмбриона, трудно обнаружить без геномных данных, даже с очень большими наборами фенотипических и родословных данных, из-за недостаточного количества наблюдений за предполагаемой взаимосвязью.⁷²

С помощью геномных данных могут быть обнаружены летальные рецессивы по гаплотипам, которые распространены в популяции, но никогда не встречаются в гомозиготном состоянии у живых животных. Этот метод требует генотипы только от явно нормальных особей, а не от пораженных эмбрионов, и поэтому является противоположностью большинству предыдущих стратегий.⁷³ Новый подход позволяет обнаруживать летальные дефекты без фенотипических данных. Если число генотипированных особей велико, ожидаемое число гомозиготных гаплотипов тоже достаточно велико, так что их полное отсутствие вряд ли можно отнести к случайности.

Пять новых рецессивных дефектов были обнаружены у голштинской, джерсейской и бурой швицкой пород путем изучения гаплотипов, которые имели высокую популяционную частоту, но никогда не были гомозиготными. Генотипы с помощью BovineSNP50 BeadChip (Illumina, San Diego, CA) (набор микрочипов для генотипирования, т.е. сравнения генотипов) были исследованы у 58 453 голштинов, 5288 джерсеев и 1991 бурых швицов - явно нормальных особей, чьи генотипы сохранены в североамериканской базе данных. Фенотипические эффекты были подтверждены с использованием данных об оплодотворяемости у небольшой популяции коров подверженных риску пород. Расчетное влияние на частоту зачатия варьировалось от –3,0 до –3,7 процентных пункта (разница процентов) , что было немного больше, чем предполагаемые эффекты для ранее известных летальных аллелей, составлявшие –2,5 процентных пункта для брахиспины и –2,9 процентных пункта для CVM.⁷⁴ Расчетное влияние воздействия носителей на частоту мертворождений было небольшим (≤1,8 процентных пункта), но сопоставимо с эффектом CVM (1,4 процентных пункта).⁷⁴ Для каждого из пяти новых дефектов 2,7–20,7% элитных животных в нынешней популяции являются носителями. Но исключение носителей из селекционной программы лишь незначительно улучшит рождаемость. Например, если какойлибо из гаплотипов будет исключен из популяции, то уровень зачатия увеличится менее чем на 1 процентный пункт.⁷⁴

Большеберцовая гемимелия

Синдром большеберцовой гемимелии (TH) был впервые описан в 1951 году в Шотландии у галлоуэйской породы крупного рогатого скота.⁷⁵ Это летальное заболевание характеризуется множественными врожденными деформациями скелета, в первую очередь укорочением или отсутствием большеберцовой кости, абдоминальной грыжей, крипторхизмом, нарушением развития парамезонефрального (Мюллерова) протока, гирсутизмом (избыточный рост терминальных волос) и неправильным закрытием нервной трубки, приводящим к менингоцеле (спинномозговой грыже) . Телята рождаются мертвыми или умирают вскоре после рождения. Шотландская ассоциация галлоуэйского скота использовала тестовое скрещивание и прерывание стельности для выявления носителей и устранения аутосомно-рецессивного дефекта у племенного поголовья породы.⁷⁶

Синдром был впервые описан в США в 1974 г.,⁷⁷ а затем был описан случай с симментальской телкой с артрогрипозом, вентральной грыжей живота, ТН и несросшимися парамезонефральными протоками, с предположением, что это могло быть генетическим заболеванием.⁷⁸ Десять лет спустя TH был идентифицирован у шести генетически связанных зарегистрированных телят шортгорнской породы: трех из США и трех из Канады.⁷⁹ Хотя скелетные аномалии были разными, сочетание TH, абдоминальной грыжи и менингоцеле было поразительно похоже на ранее описанное состояние и было определено, что оно наследуется как аутосомно-рецессивный признак у голлоуэйского скота. Анализ родословной телят шортгорнов показал, что причиной дефекта была гомозиготность по аутосомно-рецессивному аллелю.

Идентификация дефектной генной мутации, вызывающей ТН, была произведена в 2005 году.⁸⁰ Было показано, что дефектный ген представляет собой гомеобокс-ген (ALX4 — гомеобокс, подобный aristaless 4 ) и является важным транскрипционным фактором эмбрионального развития черепа и конечностей, главным регулятором формирования задних конечностей (J. Beever, личное сообщение). Делеция удаляет приблизительно одну треть гена ALX4, включая вышестоящую регуляторную последовательность, и затрагивает приблизительно 46 т.п.н. После идентификации начальной делеции было отмечено, что, хотя происхождение некоторых телят с TH было проверено ДНКтестированием, у некоторых родителей не было положительных результатов теста на эту делецию. Дополнительные исследования показали, что другие носители TH обладают делецией более 450 kb, которая перекрывает предыдущую/меньшую делецию и удаляет четыре гена, включая ALX4. Более поздняя и более крупная делеция встречается редко, и затронутые телята, являющиеся потомками носителей этой делеции, являются составными гетерозиготами (гетерозиготами с меньшей мутацией на одной хромосоме и более крупной мутацией на другой). Несмотря на то, что они «гетерозиготны», эти телята поражаются так же, как и гомозиготные с меньшей делецией. Частота более крупной мутации настолько низка, а величина делеции настолько велика, что маловероятно, чтобы были какие-либо телята с TH, гомозиготные по большей делеции. Поскольку образцы шотландского галлоуэйского крупного рогатого скота недоступны для тестирования, неясно, происходят ли более мелкие или более крупные делеции у шортгорнов от породы галлоуэй или являются разными мутациями.

Заключение

В последние годы было выявлено несколько наследственных дефектов, оказавших значительное влияние на определенные популяции крупного рогатого скота. Молекулярные генетики, ветеринарные патологи, заводчики и ассоциации пород совместно выявили генетические нарушения, охарактеризовали патологию, определили ответственные генетические мутации и разработали тесты для выявления носителей. В самом ближайшем будущем вполне вероятно, что генетические мутации в других наследственных врожденных дефектах крупного рогатого скота будут идентифицированы с помощью аналогичных совместных усилий. Хотя исследование наследственных аномалий плода крупного рогатого скота часто оставалось на усмотрение академиков (в частности, зоотехников и ветеринарных патологов), многие из признанных в настоящее время наследственных заболеваний крс остались бы незамеченными без помощи частных практикующих врачей и фермеров. Для успеха любой программы эпиднадзора первым шагом является распознавание потенциально наследственного дефекта. Необходимо сообщить об аномалии, собрать и сохранить соответствующие образцы, а также предоставить информацию о родословной. Полевые ветеринары могут сыграть ключевую роль в обнаружении и надзоре, распознавая наследственные дефекты крупного рогатого скота и сообщая о них.

Ссылки

1. Лейпольд Х., Хьюстон К., Деннис С. Врождённые пороки у крупного рогатого скота. Adv Vet Sci Comp Med 1983;27:197–271.

2. Хьюстон К., Саперстейн Г., Стеффен Д. и др. Локусы клинических, патологических и других видимых признаков, кроме окраса шерсти (категория 2). В кн.: Ловернь Ж. Ж., Доллинг К. Х. С., Миллар П. (ред.) Менделевское наследование у крупного рогатого скота. Вагенинген: Wageningen Academic Publishers, 2000.

3. Уитлок Б., Кайзер L, Максвелл Х. Наследственные аномалии плода у крупного рогатого скота. Theriogenology 2008;70:535–549.

4. Николас Ф. У. Генетические базы данных: онлайн-каталоги наследственных нарушений. Rev Sci Tech 1998;17:346–350.

5. Американская ассоциация ангусов. Информация о множественном артрогрипозе. Американская ассоциация ангусов, Сент-Джозеф, Миссури, 2010. http://www.angus.org/pub/AM/AMInfo.aspx

6. Кайзер L. Специалисты по генетике в этом десятилетии не сидели без дела: рецессивный дефект, мутации и тесты на основе ДНК. http://kaisercattle. com/pdf/Deadcows.pdf.

7. Дрёгемюллер К., Тетенс Й., Сигурдссон С. и др. Выявление мутации, вызывающей арахномелию у крупного рогатого скота, методом массового параллельного секвенирования указывает на роль сульфитоксидазы (SUOX) в развитии костей. PLoS Genet 2010;6:e1001079.

8. Кискер К., Шинделин Х., Пачеко А. и др. Молекулярная основа дефицита сульфитоксидазы, установленная по структуре этого фермента. Cell 1997;91:973–983.

9. Гарретт Р., Джонсон Дж., Граф Т., Фейгенбаум А., Раджагопалан К. Сульфитоксидаза человека R160Q. Выявление мутации у пациента с дефицитом сульфитоксидазы, экспрессия и характеристика мутантного фермента. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:6394–6398.

10. Джонсон Дж., Койн К., Гарретт Р. и др. Изолированный дефицит сульфитоксидазы: выявление 12 новых мутаций SUOX у 10 пациентов. Hum Mutat 2002;20:74.

11. Сейдахмед М., Альямани Э., Рашед М. и др. Полное усечение молибдоптеринового и димеризационного доменов белка SUOX в арабской семье с изолированным дефицитом сульфитоксидазы. Am J Med Genet A 2005;136:205–209.

12. Buitkamp J, Luntz B, Emmerling R и др. Синдром арахномелии у симментальского крупного рогатого скота. BMC Vet Res 2008;4:39.

13. Buitkamp J, Semmer J, Gotz K. Синдром арахномелии у симментальского крупного рогатого скота вызван гомозиготной делецией длиной 2 п. н. в гене 1-го этапа синтеза молибденового кофактора (MOCS1). BMC Genet 2011;12:11.

14. Harper P, Healy P, Dennis J, O’Brien J, Rayward D. Цитруллинемия как причина неврологического заболевания у новорождённых телят фризской породы. Aust Vet J 1986;63:378–379.

15. Healy P, Dennis J, Camilleri L, Robinson J, Stell A, Shanks R. Происхождение цитруллинемии крупного рогатого скота прослежено до отца быка Linmack Kriss King. Aust Vet J 1991;68:155.

16. Healy P. Тестирование крупного рогатого скота на нежелательные признаки: взгляд из Австралии. J Anim Sci 1996;74:917–922.

17. Healy P, Harper P, Dennis J. Цитруллинемия крупного рогатого скота: клиническое, патологоанатомическое, биохимическое и генетическое исследование. Aust Vet J 1990;67: 255–258.

18. Windsor P, Agerholm J. Наследственные заболевания австралийского голштино-фризского крупного рогатого скота. Aust Vet J 2009;87:193–199.

19. Gregory P, Rollins W, Pattegnale P и др. Фенотипическое проявление гомозиготной карликовости у мясного крупного рогатого скота. J Anim Sci 1951; 10:922–933.

20. Johnson L, Harshfield G, McCone W. Карликовость — наследственный дефект у мясного крупного рогатого скота. J Hered 1950;41:177–181.

21. Baker M, Blunn C, Plum M. «Карликовость» у крупного рогатого скота абердин-ангусской породы. J Hered 1951;42:141–143.

22. Wild P, Rowland A. Системный дефект хрящевой ткани у телёнка. Vet Pathol 1978;15:332–338.

23. Jones J, Jolly R. Карликовость у крупного рогатого скота герефордской породы: генетическое, морфологическое и биохимическое исследование. NZ Vet J 1982;30:185–189.

24. Horton W, Jayo M, Leipold H и др. Ахондрогенез у крупного рогатого скота: данные о нарушении дифференцировки хондроцитов. Bone 1987; 8:191–197.

25. Agerholm J. Наследственные нарушения у крупного рогатого скота в Дании. APMIS 2007; 115(доп. выпуск 122):1–76.

26. Seligmann C. Кретинизм у телят. J Pathol Bacteriol 1904;9: 311–322.

27. Cavanagh J, Tammen I, Windsor P и др. Бульдожья карликовость у крупного рогатого скота породы декстер вызвана мутациями в гене ACAN. Mamm Genome 2007;18:808–814.