Воспроизводство крупного рогатого скота

Более того, на генотип MRC2 приходится 3,6, 3,6 и 2,6% генетической дисперсии ( доля фенотипической вариативности признака в популяции, возникающая исключительно за счет вариативности генотипов) роста, мышечной массы и общего внешнего вида, соответственно, у 519 быков бельгийской голубой породы.⁴⁶ Повышенная мускулистость носителей CTS может в значительной степени способствовать быстрому распространению мутации CTS среди бельгийского голубого скота. Действительно, животныеносители примерно в два раза чаще выбираются в качестве элитных производителей, чем их братья, не являющиеся носителями.⁴⁶

Дефицит уридин-монофосфатсинтазы

Дефицит уридин-монофосфатсинтазы (DUMPS) является наследственным летальным аутосомно-рецессивным заболеванием у крупного рогатого скота голштинской породы, вызывающим раннюю эмбриональную смерть в период имплантации в матку и, возможно, мумификацию плода.⁴⁸ Около 2% скота голштинской породы в США обладают аутосомно-рецессивной формой DUMPS.⁴⁹ DUMPS препятствует биосинтезу пиримидина "de novo" (нуклеотидной составляющей ДНК и РНК). Он наследуется как один аутосомный локус с двумя аллелями.^50,51 В клетках млекопитающих последний этап синтеза пиримидиновых нуклеотидов включает превращение оротовой кислоты в уридинмонофосфат (UMP) и катализируется синтазой UMP.⁵² Рост и развитие гомозиготных рецессивных эмбрионов прекращается, что приводит к гибели примерно через 40 дней после зачатия.⁴⁹ DUMPS вызван одной точечной мутацией (Ц → T) в кодоне 405 в экзоне 5 (кодон - триплет или тройка нуклеотидов (А,Г,Ц); экзон - участток ДНК, копия которого составляют зрелую РНК. ) .⁵³

Дубликация развития

Первоначально обнаруженная в Австралии дупликация развития (DD) (или полимелия) является аутосомно-рецессивным генетическим дефектом крупного рогатого скота ангуса. Пораженные DD телята рождаются с дополнительными конечностями (полимелия). Дублирование передних ног обычно происходит из области шеи или плеча. Вариации DD классифицируются в зависимости от точки крепления к телу. Нижняя часть дополнительной конечности может быть нормальной или синдактильной (со сросшимися пальцами) . Пораженные DD телята могут также быть сиамскими близнецами. В Австралии был один случай сиамских близнецов, которые, как сообщалось, были гомозиготными по мутации DD.

Считалось, что основными экономическими последствиями DD являются расходы, связанные с дистоцией и ампутацией дополнительных конечностей. Тем не менее, частота зарегистрированных случаев DD на удивление низка, особенно учитывая, что частота носительства среди американских племенных быков умеренно высокая - приблизительно 6%. Эти данные указывают на то, что телята, имеющие полимелию при рождении являются теми редкими случаями, когда они переживают эмбриональную смерть. Наличие DD мешает большинству эмбрионам развиваться до срока, приводя к их гибели и уменьшению процента живорожденных. Это, вероятно, оказывает более значительное экономическое DD-воздействие, чем убытки, связанные с дистоцией и ампутацией конечностей. Генетическое тестирование на DD проводят компании Angus Genetics Inc. и Zoetis Genetics. Для тестирования можно использовать либо архивные, либо вновь собранные образцы.

Наследственный врожденный миоклонус

Наследственный врожденный миоклонус (ICM), также известный как идиопатическая эпилепсия, является судорожным расстройством, наблюдаемым у крупного рогатого скота породы герефорд и его кроссбредов, вызванного аутосомно-рецессивным генетическим дефектом, несовместимым с жизнью. ICM характеризуется спонтанными и реагирующими на стимулы миоклоническими спазмами, которые являются пренатальными и препятствуют росту телят при рождении. Пораженные телята имеют «нормальный» фенотип в период отсутствия судорог. Стресс-факторы окружающей среды (жара, холод, отъем) могут вызвать приступы, и эти приступы могут длиться от нескольких минут до более 1 часа. ICM крупного рогатого скота связывают с серьезным нарушением глицинопосредованной нейротрансмиссии в спинном мозге.^54,55 Наблюдаемый фенотип обусловлен нонсенс-мутацией в кодоне 24 полипептида рецептора глицина, которая приводит к укорочению α1-субъединицы и последующей потере экспрессии на клеточной поверхности.⁵⁶ Микроделеция в матерински отпечатанном домене Peg3

У финского айрширского скота была обнаружена делеция в матерински импринтируемом (экспрессия гена идет по аллелям, переданным от матери, а значит проявляется только материнский закодированный в нем признак) домене Peg3, что приводит к потере экспрессии отцовской MIMT1 (длинной некодирующей РНК) и вызывает аборт на позднем сроке и мертворождение. Мертворожденные телята весят приблизительно 20 кг, или половину среднего нормального веса при рождении для породы, и их легкие не расправлены. Других видимых отклонений не обнаружено (рис. 66.3). На развитие плода и плаценты у млекопитающих влияют импринтированные гены, у которых аллель, унаследованный отцом или матерью, стал эпигенетически инактивированным, что приводит к моноаллельной экспрессии. Приблизительно половина плодов может подвергаться неблагоприятному воздействию, когда самец передает аллель для дефектного полностью пенетрантного импринтированного гена, у которого неактивен материнский аллель.

В экспериментах по клонированию млекопитающих потеря эпигенетического контроля импринтированных генов привела к низкому уровню успешных клонирований и рождению животных с проблемами со здоровьем.⁵⁷ Дефекты в матерински импринтируемых генах будут передаваться в неактивном состоянии от самок к их потомству, тогда как фенотипически нормальные самцы будут передавать эти мутации своему потомству, как если бы они были гетерозиготными по доминантной мутации. Мутация в Peg3 была связана со смертью плода на позднем сроке и мертворождением как минимум у 42,6% потомков одного финского айрширского быка (YN51). Мутация, если она унаследована от отца, является полулетальной для его потомства с наблюдаемой смертностью 85%. Выживание 15%, по-видимому, связано с неполным "молчанием" унаследованных по материнской линии аллелей MIMT1, что является обычным явлением для импринтированных локусов.⁵⁸ Кроссбридинг с голштинскими телками и коровами не влиял на выживаемость плодов, что соответствовало импринтинговой модели наследования. Выжившие самки с делецией должны передавать мутацию до 50% своего потомства без какого-либо влияния на гибель плода, а бычки, унаследовавшие эту мутацию от этих матерей, могут возобновить проблему смертности.⁵⁹ Хотя биологическая роль MIMT1 неизвестна, «естественные» и экспериментально индуцированные (у мышей) выбивания Peg3 указывают на его важный регуляторный механизм, влияющий на позднее внутриутробное развитие. Кроме того, это наследственное заболевание крупного рогатого скота подчеркивает важность дефектов, вызывающих мертворождение и аборт, а также потенциально радикальные последствия мутаций в импринтируемых генах.

Нейропатическая гидроцефалия

Нейропатическая гидроцефалия («водянка головы») является летальным аутосомно-рецессивным генетическим дефектом крупного рогатого скота породы ангус. Телята с гидроцефалией были представлены тогда же, когда и AM телята. Эти телята были похожи по описанию и родословной на телят, описанных доктором Денхольмом в Австралии.

Пораженные телята рождаются на сроке близкому к отелу и весят 10–20 кг при рождении. Голова заметно увеличена (рис. 66.4). Кости черепа деформированы и выглядят как свободно плавающие костные пластинки, которые распадаются после вскрытия головы.

Череп заполнен жидкостью, и в нем не видно никаких различимых тканей мозга. Позвоночный канал также расширен, и никаких видимых тканей позвоночника не обнаруживается.⁶⁰ Из-за гидроцефалического увеличения черепа дистоция почти неизбежна. Доставка плода через влагалище обычно может быть достигнута путем надрезания мозгового пузыря куполообразного черепа для слива жидкости. Перед тем, как начать вытягивание плода может потребоваться удаление костей черепа из спавшегося пузыря вручную.

Генетическая мутация приводит к нарушению функции белка, участвующего в развитии и поддержании центральной нервной системы, и приводит к нейропатической гидроцефалии.⁶⁰ Было обнаружено, что около 10% быков-производителей, задействованных в ИО и представляющих обширный пласт зарегистрированной ангусской генетики, являются носителями этого синдрома.⁶¹ Учитывая зарегистрированное количество телят, частота распространения мутации должна быть выше ожидаемой. Данный феномен можно объяснить относительно высоким процентом прерывания беременности (50–70%) в эмбриональный и/или плодный период. Это согласуется с тем, что известно о мутациях в этом гене у других видов (то есть полное нарушение этого гена у мышей приводит к 100% гибели плода до середины беременности).⁶¹

Остеопетроз

Остеопетроз («мраморная кость») - это летальный аутосомнорецессивный генетический дефект, ранее выявленный у людей и животных. Породы крупного рогатого скота, которые, как известно, поражаются, - это черный и красный ангус, герефорд, симментальская и голштинская породы. Последний раз дефект был зарегистрирован у породы красный ангус.⁶² Телята с остеопетрозом рождаются на 10–30 дней раньше срока. У них обычно присутствуют аномалии головы, такие как брахигнатия нижней челюсти, ретинированные моляры (нарушение прорезывания) и выступающий язык. Длинные кости короче нормальных, а полости костного мозга заполнены нерезорбированной костью (первичная спонгиоза), но при этом они очень хрупкие и могут легко сломаться.⁶²

Заболевание вызвано делецией гена SLC4A2, необходимого для ремоделирования кости в период развития. SLC4A2 кодирует анионообменный белок (мембранный транспортный белок) , необходимый для правильной функции остеокластов. Утрата функции SLC4A2, по-видимому, вызывает преждевременную гибель клеток и приводит к подщелачиванию цитоплазмы остеокластов, что, в свою очередь, может нарушить подкисление лакун резорбции. Гистологическое исследование пораженных тканей выявляет редкие, морфологически аномальные остеокласты с признаками апоптоза.⁶³ Генетические мутации, вызывающие остеопетроз у пород красный ангус и черный ангус, не совпадают. Генетическое тестирование доступно через AgriGenomics, Pfizer, MMI Genomics и Igenity. Однако, тест на остеопетроз предназначен только для выявления мутации у породы красный ангус.

Синдром раздутого теленка

Вспышка летальной полиорганной дисплазии развития, известной как синдром раздутого теленка (PCS), недавно была зарегистрирована у романьольского скота в Италии.⁶⁴ Пораженные телята обычно рождаются мертворожденными и имеют черепнолицевые деформации, увеличенный наполненный жидкостью живот и фиброз печени (рис. 66.5).^64,65 Анализ родословной показывает, что все случаи PCS восходят к некогда популярному производителю Romagnola, родившемуся в 1969 году.⁶⁵

(a)

(b)
(d) (e)
(c)

Рисунок 66.5 Фенотип синдрома раздутого теленка у крупного рогатого скота романьольской породы. Обратите внимание на укороченную морду и вздутый живот со присутствием большого количества жидкости в брюшной полости (а) и, в некоторых случаях, выступающий язык и волчью пасть (b), укороченный и уплощенный висцеральный (лицевой) череп (с), скопление темно-желтоватой мутной жидкости в брюшной полости (d), а также неровную поверхность печени и наличие кисты печени с красноватым жидким содержимым (e). Взято из Flisikowski K, Venhoranta H, Nowacka-Woszuk J и др. Новая мутация в матерински импринтированном домене PEG3 приводит к утрате экспрессии MIMT1 и вызывает аборты и мертворождения у крупного рогатого скота ( Bos taurus ). PLoS ONE 2010;5:e15116.

PCS вызывается мутацией (Г → A) в лизин (K)-специфическом гене деметилазы 2B (KDM2B).⁶⁵ KDM2B кодирует гистон H3 лизин 36 диметил-специфичную деметилазу, которая может иметь решающее значение для регуляции транскрипции во время эмбрионального развития (эпигенетическая метка) в органах эктодермального (например, закрытие нервной трубки)⁶⁶ , энтодермального и мезодермального происхождения, таких как кости и печень.⁶⁵ Тест на основе ДНК для обнаружения носителей PCS был принят Итальянской ассоциацией романьольской породы. Частота носительства составляла 32% среди 466 здоровых, непораженных особей итальянского романьольского скота, не связанных со случаями PCS на уровне предков. Эту вспышку PCS, скорее всего, можно отнести к селективным методам разведения, включающим широкое использование конкретного высокоселекционированного производителя, что привело к увеличению близкородственных/семейных скрещиваний.

Легочная гипоплазия с анасаркой

Легочная гипоплазия с анасаркой (PHA) - это летальное аутосомнорецессивное заболевание, вызванное единственной миссенс-мутацией (точечная мутация, в результате которой измененный кодон начинает кодировать другую аминокислоту) , характеризующееся, прежде всего, дистоцией, глубокой анасаркой (отек подкожной клетчатки) , смертью теленка и нередко смертью или болезнью коровы.^67,68 Первоначально телят с PHA выявляли среди Мэн-Анжу, шортгорнского скота или их кроссов (помесей); но случаи также зарегистрированы у скота пород австралийский декстер, герефорд и опоясанного скота галловейской породы (имеют широкую белую полосу поперек живота) .^3,67,68

Скрещивание двух носителей PHA теоретически приведет к поражению 25% потомков. Но, по-видимому, высокий процент прерывания беременности присутствует на сроке примерно от 90 до 200 дней гестации. В случаях, когда плоды PHA доживают до доношенного срока, они неизменно приводят к дистоции. Похоже, что телята с PHA, которые, как считается, были «зачаты в день ИО», обычно являются преждевременно рожденными телятами, зачатыми естественным путем после ИО.

Наиболее очевидным внешним признаком PHA-телят является анасарка, приводящая к крупноплодию (рис. 66.6), часто требующего кесарева сечения. Кроме того, PHA характеризуется полным или почти полным отсутствием легочной ткани (легочная гипоплазия; рис. 66.7), лимфатическим агенезом (отсутствие лимфатических протоков и узлов) и атимией ( отсутствие тимуса) .^68,69

Гетерозиготные носители PHA имеют «нормальный» фенотип и могут быть идентифицированы только генетическим тестированием. После идентификации гена в конце 2006 года более 40 популярных быков-производителей пород Мэн-Анжу, шортгорн и «клубных телят» были идентифицированы как носители PHA. Интересно, что некоторые из самых популярных быков шортгорнской породы являются носителями как большеберцовой гемимелии, так и PHA. Синдром, подобный PHA, был выявлен у крупного рогатого скота декстер в 2006 году, когда Windsor et al.⁶⁷ сообщили о трех случаях PHA у этой породы. Коровы были родственницами, и наследование считалось аутосомно-рецессивным. Хотя мутация породы декстер включает тот же ген, что и у Мэн-Анжу, она не идентична.