Воспроизводство крупного рогатого скота

Мутация у Мэн-Анжу была простой точечной мутацией, тогда как мутация у декстера была делецией длиной 84 п.н. (пар нуклеотидов) с участием того же экзона, что и мутация Мэна (личное сообщение J. Beever).

Рецессивные дефекты, обнаруживаемые при

отсутствии гомозиготных гаплотипов

Летальные рецессивные дефекты прежде часто обнаруживались на основании сообщений об аномальных состояниях телят и последующих исследований по скрещиванию для подтверждения наследования. Дефекты, влияющие на потерю эмбрионов, иногда выявляли у единичных аномальных телят, достигших позднего гестационного срока или родов^31,35 , или в результате физиологических различий между нормальным и гетерозиготным фенотипами.⁷⁰ Вместо того, чтобы полагаться на сообщения заводчиков об аномалиях, эмбриональные дефекты легче обнаружить с помощью признаков фертильности и генотипов, хранящихся в национальных или международных базах данных.⁷¹

Генотипы и гаплотипы большого числа особей предоставляют новый инструмент для идентификации летальных рецессивных генов. Дефекты, вызывающие гибель эмбриона, трудно обнаружить без геномных данных, даже с очень большими наборами фенотипических и родословных данных, из-за недостаточного количества наблюдений за предполагаемой взаимосвязью.⁷²

С помощью геномных данных могут быть обнаружены летальные рецессивы по гаплотипам, которые распространены в популяции, но никогда не встречаются в гомозиготном состоянии у живых животных. Этот метод требует генотипы только от явно нормальных особей, а не от пораженных эмбрионов, и поэтому является противоположностью большинству предыдущих стратегий.⁷³ Новый подход позволяет обнаруживать летальные дефекты без фенотипических данных. Если число генотипированных особей велико, ожидаемое число гомозиготных гаплотипов тоже достаточно велико, так что их полное отсутствие вряд ли можно отнести к случайности.

Пять новых рецессивных дефектов были обнаружены у голштинской, джерсейской и бурой швицкой пород путем изучения гаплотипов, которые имели высокую популяционную частоту, но никогда не были гомозиготными. Генотипы с помощью BovineSNP50 BeadChip (Illumina, San Diego, CA) (набор микрочипов для генотипирования, т.е. сравнения генотипов) были исследованы у 58 453 голштинов, 5288 джерсеев и 1991 бурых швицов - явно нормальных особей, чьи генотипы сохранены в североамериканской базе данных. Фенотипические эффекты были подтверждены с использованием данных об оплодотворяемости у небольшой популяции коров подверженных риску пород. Расчетное влияние на частоту зачатия варьировалось от –3,0 до –3,7 процентных пункта (разница процентов) , что было немного больше, чем предполагаемые эффекты для ранее известных летальных аллелей, составлявшие –2,5 процентных пункта для брахиспины и –2,9 процентных пункта для CVM.⁷⁴ Расчетное влияние воздействия носителей на частоту мертворождений было небольшим (≤1,8 процентных пункта), но сопоставимо с эффектом CVM (1,4 процентных пункта).⁷⁴ Для каждого из пяти новых дефектов 2,7–20,7% элитных животных в нынешней популяции являются носителями. Но исключение носителей из селекционной программы лишь незначительно улучшит рождаемость. Например, если какойлибо из гаплотипов будет исключен из популяции, то уровень зачатия увеличится менее чем на 1 процентный пункт.⁷⁴

Большеберцовая гемимелия

Синдром большеберцовой гемимелии (TH) был впервые описан в 1951 году в Шотландии у галлоуэйской породы крупного рогатого скота.⁷⁵ Это летальное заболевание характеризуется множественными врожденными деформациями скелета, в первую очередь укорочением или отсутствием большеберцовой кости, абдоминальной грыжей, крипторхизмом, нарушением развития парамезонефрального (Мюллерова) протока, гирсутизмом (избыточный рост терминальных волос) и неправильным закрытием нервной трубки, приводящим к менингоцеле (спинномозговой грыже) . Телята рождаются мертвыми или умирают вскоре после рождения. Шотландская ассоциация галлоуэйского скота использовала тестовое скрещивание и прерывание стельности для выявления носителей и устранения аутосомно-рецессивного дефекта у племенного поголовья породы.⁷⁶

Синдром был впервые описан в США в 1974 г.,⁷⁷ а затем был описан случай с симментальской телкой с артрогрипозом, вентральной грыжей живота, ТН и несросшимися парамезонефральными протоками, с предположением, что это могло быть генетическим заболеванием.⁷⁸ Десять лет спустя TH был идентифицирован у шести генетически связанных зарегистрированных телят шортгорнской породы: трех из США и трех из Канады.⁷⁹ Хотя скелетные аномалии были разными, сочетание TH, абдоминальной грыжи и менингоцеле было поразительно похоже на ранее описанное состояние и было определено, что оно наследуется как аутосомно-рецессивный признак у голлоуэйского скота. Анализ родословной телят шортгорнов показал, что причиной дефекта была гомозиготность по аутосомно-рецессивному аллелю.

Идентификация дефектной генной мутации, вызывающей ТН, была произведена в 2005 году.⁸⁰ Было показано, что дефектный ген представляет собой гомеобокс-ген (ALX4 — гомеобокс, подобный aristaless 4 ) и является важным транскрипционным фактором эмбрионального развития черепа и конечностей, главным регулятором формирования задних конечностей (J. Beever, личное сообщение). Делеция удаляет приблизительно одну треть гена ALX4, включая вышестоящую регуляторную последовательность, и затрагивает приблизительно 46 т.п.н. После идентификации начальной делеции было отмечено, что, хотя происхождение некоторых телят с TH было проверено ДНКтестированием, у некоторых родителей не было положительных результатов теста на эту делецию. Дополнительные исследования показали, что другие носители TH обладают делецией более 450 kb, которая перекрывает предыдущую/меньшую делецию и удаляет четыре гена, включая ALX4. Более поздняя и более крупная делеция встречается редко, и затронутые телята, являющиеся потомками носителей этой делеции, являются составными гетерозиготами (гетерозиготами с меньшей мутацией на одной хромосоме и более крупной мутацией на другой). Несмотря на то, что они «гетерозиготны», эти телята поражаются так же, как и гомозиготные с меньшей делецией. Частота более крупной мутации настолько низка, а величина делеции настолько велика, что маловероятно, чтобы были какие-либо телята с TH, гомозиготные по большей делеции. Поскольку образцы шотландского галлоуэйского крупного рогатого скота недоступны для тестирования, неясно, происходят ли более мелкие или более крупные делеции у шортгорнов от породы галлоуэй или являются разными мутациями.

Заключение

В последние годы было выявлено несколько наследственных дефектов, оказавших значительное влияние на определенные популяции крупного рогатого скота. Молекулярные генетики, ветеринарные патологи, заводчики и ассоциации пород совместно выявили генетические нарушения, охарактеризовали патологию, определили ответственные генетические мутации и разработали тесты для выявления носителей. В самом ближайшем будущем вполне вероятно, что генетические мутации в других наследственных врожденных дефектах крупного рогатого скота будут идентифицированы с помощью аналогичных совместных усилий. Хотя исследование наследственных аномалий плода крупного рогатого скота часто оставалось на усмотрение академиков (в частности, зоотехников и ветеринарных патологов), многие из признанных в настоящее время наследственных заболеваний крс остались бы незамеченными без помощи частных практикующих врачей и фермеров. Для успеха любой программы эпиднадзора первым шагом является распознавание потенциально наследственного дефекта. Необходимо сообщить об аномалии, собрать и сохранить соответствующие образцы, а также предоставить информацию о родословной. Полевые ветеринары могут сыграть ключевую роль в обнаружении и надзоре, распознавая наследственные дефекты крупного рогатого скота и сообщая о них.

Ссылки

1. Лейпольд Х., Хьюстон К., Деннис С. Врождённые пороки у крупного рогатого скота. Adv Vet Sci Comp Med 1983;27:197–271.

2. Хьюстон К., Саперстейн Г., Стеффен Д. и др. Локусы клинических, патологических и других видимых признаков, кроме окраса шерсти (категория 2). В кн.: Ловернь Ж. Ж., Доллинг К. Х. С., Миллар П. (ред.) Менделевское наследование у крупного рогатого скота. Вагенинген: Wageningen Academic Publishers, 2000.

3. Уитлок Б., Кайзер L, Максвелл Х. Наследственные аномалии плода у крупного рогатого скота. Theriogenology 2008;70:535–549.

4. Николас Ф. У. Генетические базы данных: онлайн-каталоги наследственных нарушений. Rev Sci Tech 1998;17:346–350.

5. Американская ассоциация ангусов. Информация о множественном артрогрипозе. Американская ассоциация ангусов, Сент-Джозеф, Миссури, 2010. http://www.angus.org/pub/AM/AMInfo.aspx

6. Кайзер L. Специалисты по генетике в этом десятилетии не сидели без дела: рецессивный дефект, мутации и тесты на основе ДНК. http://kaisercattle. com/pdf/Deadcows.pdf.

7. Дрёгемюллер К., Тетенс Й., Сигурдссон С. и др. Выявление мутации, вызывающей арахномелию у крупного рогатого скота, методом массового параллельного секвенирования указывает на роль сульфитоксидазы (SUOX) в развитии костей. PLoS Genet 2010;6:e1001079.

8. Кискер К., Шинделин Х., Пачеко А. и др. Молекулярная основа дефицита сульфитоксидазы, установленная по структуре этого фермента. Cell 1997;91:973–983.

9. Гарретт Р., Джонсон Дж., Граф Т., Фейгенбаум А., Раджагопалан К. Сульфитоксидаза человека R160Q. Выявление мутации у пациента с дефицитом сульфитоксидазы, экспрессия и характеристика мутантного фермента. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:6394–6398.

10. Джонсон Дж., Койн К., Гарретт Р. и др. Изолированный дефицит сульфитоксидазы: выявление 12 новых мутаций SUOX у 10 пациентов. Hum Mutat 2002;20:74.

11. Сейдахмед М., Альямани Э., Рашед М. и др. Полное усечение молибдоптеринового и димеризационного доменов белка SUOX в арабской семье с изолированным дефицитом сульфитоксидазы. Am J Med Genet A 2005;136:205–209.

12. Buitkamp J, Luntz B, Emmerling R и др. Синдром арахномелии у симментальского крупного рогатого скота. BMC Vet Res 2008;4:39.

13. Buitkamp J, Semmer J, Gotz K. Синдром арахномелии у симментальского крупного рогатого скота вызван гомозиготной делецией длиной 2 п. н. в гене 1-го этапа синтеза молибденового кофактора (MOCS1). BMC Genet 2011;12:11.

14. Harper P, Healy P, Dennis J, O’Brien J, Rayward D. Цитруллинемия как причина неврологического заболевания у новорождённых телят фризской породы. Aust Vet J 1986;63:378–379.

15. Healy P, Dennis J, Camilleri L, Robinson J, Stell A, Shanks R. Происхождение цитруллинемии крупного рогатого скота прослежено до отца быка Linmack Kriss King. Aust Vet J 1991;68:155.

16. Healy P. Тестирование крупного рогатого скота на нежелательные признаки: взгляд из Австралии. J Anim Sci 1996;74:917–922.

17. Healy P, Harper P, Dennis J. Цитруллинемия крупного рогатого скота: клиническое, патологоанатомическое, биохимическое и генетическое исследование. Aust Vet J 1990;67: 255–258.

18. Windsor P, Agerholm J. Наследственные заболевания австралийского голштино-фризского крупного рогатого скота. Aust Vet J 2009;87:193–199.

19. Gregory P, Rollins W, Pattegnale P и др. Фенотипическое проявление гомозиготной карликовости у мясного крупного рогатого скота. J Anim Sci 1951; 10:922–933.

20. Johnson L, Harshfield G, McCone W. Карликовость — наследственный дефект у мясного крупного рогатого скота. J Hered 1950;41:177–181.

21. Baker M, Blunn C, Plum M. «Карликовость» у крупного рогатого скота абердин-ангусской породы. J Hered 1951;42:141–143.

22. Wild P, Rowland A. Системный дефект хрящевой ткани у телёнка. Vet Pathol 1978;15:332–338.

23. Jones J, Jolly R. Карликовость у крупного рогатого скота герефордской породы: генетическое, морфологическое и биохимическое исследование. NZ Vet J 1982;30:185–189.

24. Horton W, Jayo M, Leipold H и др. Ахондрогенез у крупного рогатого скота: данные о нарушении дифференцировки хондроцитов. Bone 1987; 8:191–197.

25. Agerholm J. Наследственные нарушения у крупного рогатого скота в Дании. APMIS 2007; 115(доп. выпуск 122):1–76.

26. Seligmann C. Кретинизм у телят. J Pathol Bacteriol 1904;9: 311–322.

27. Cavanagh J, Tammen I, Windsor P и др. Бульдожья карликовость у крупного рогатого скота породы декстер вызвана мутациями в гене ACAN. Mamm Genome 2007;18:808–814.

1. Evans K. Исторический путь ангусской породы: Американская ассоциация ангусов 1883–2000 . Сент-Джозеф, штат Миссури: American Angus Association, 2001.

2. Mishra B, Reecy J. Мутации в гене limbin, ранее связывавшиеся с карликовостью у японского бурого крупного рогатого скота, не являются причиной карликовости у крупного рогатого скота американской ангусской породы. Anim Genet 2003;34:311–312.

3. Koltes J, Mishra B, Kumar D и др. Нонсенс-мутация в гене цГМФ-зависимой протеинкиназы II типа (PRKG2) вызывает карликовость у крупного рогатого скота американской ангусской породы. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106:19250–19255.

4. Agerholm J, McEvoy F, Arnbjerq J. Синдром брахиспины у телёнка голштинской породы. J Vet Diagn Invest 2006;18:418–422.

5. Agerholm J, Peperkamp K. Семейные случаи синдрома брахиспины крупного рогатого скота в Дании и Нидерландах. BMC Vet Res 2007;3:8.

6. Testoni S, Diana A, Olzi E, Gentile A. Синдром брахиспины у двух телят голштинской породы. Vet J 2008;177:144–146.

7. Mohr O, Wriedt C. Короткопозвоночность — новый рецессивный летальный признак у крупного рогатого скота; сравнение деформаций скелета у короткопозвоночных телят и телят с редукцией конечностей. J Genet 1930;22:279–297.

8. Agerholm J, Bendixen C, Andersen O, Arnbjerg J. Комплексная аномалия позвоночника у телят голштинской породы. J Vet Diagn Invest 2001;13:283–289.

9. Agerholm J, Andersen O, Almskou M и др. Оценка наследования синдрома комплексного порока развития позвоночника в селекционных исследованиях. Acta Vet Scand 2004;45:133–137.

10. Nielsen U, Aamand G, Andersen O, Bendixen C, Neilsen V, Agerholm J. Влияние комплексного порока развития позвоночника на показатели фертильности у голштинского скота. Livestock Prod Sci 2003;79: 233–238.

11. Duncan R, Carrig C, Agerholm J, Bendixen C. Комплексный порок развития позвоночника у голштинского телёнка: описание случая в США. J Vet Diagn Invest 2001;13:333–336.

12. Revell S. Комплексный порок развития позвоночника у голштинского телёнка в Великобритании. Vet Rec 2001;149:659–660.

13. Wouda W, Visser I, Borst G, Vos J, Zeeuwen A, Peperkamp N. Аномалии развития у абортированных и мертворождённых телят в Нидерландах. Vet Rec 2000;147:612.

14. Nagahata H, Oota H, Nitanai A и др. Комплексный порок развития позвоночника у мертворождённого голштинского телёнка в Японии. J Vet Med Sci 2002;64:1107–1112.

15. Thomsen B, Horn P, Panitz F и др. Миссенс-мутация в гене крупного рогатого скота SLC35A3, кодирующем переносчик UDP-N-ацетилглюкозамина, вызывает комплексный порок развития позвоночника. Genome Res 2006;16:97–105.

16. Denholm L. Врождённая контрактурная арахнодактилия («синдром оленёнка») у скота ангусской породы. Правительство Нового Южного Уэльса, Департамент первичных отраслей промышленности, сельское хозяйство. 2010. Доступно по адресу http://www.dpi.nsw.gov.au/agriculture/livestock/health/ specific/cattle/ca-angus

17. Американская ассоциация ангусов. Обновлённая информация о синдроме оленёнка. Американская ассоциация ангусов, Сент-Джозеф, штат Миссури, 2010. https:// www.angus.org/pub/CA/CAInfo.aspx

18. Steffen D, Beever J. Обновлённая информация о синдроме оленёнка по состоянию на 21 декабря 2009 г. Американская ассоциация ангусов, Сент-Джозеф, штат Миссури, 2009. https://www.angus.org/Pub/CA/FC_Notice_122109.aspx

19. Fasquelle C, Sartelet A, Li W и др. Балансирующий отбор мутации со сдвигом рамки считывания в гене MRC2 объясняет вспышку синдрома искривлённого хвоста у скота бельгийской голубой породы. PLoS Genet 2009;5(9):e1000666.

20. Sartelet A, Klingbeil P, Franklin C и др. Аллельная гетерогенность синдрома искривлённого хвоста: результат балансирующего отбора? Anim Genet 2012;43:604–607.

21. Ghanem M, Nakao T, Nishibori M. Дефицит уридинмонофосфатсинтазы (DUMPS) и делеция X-хромосомы при мумификации плодов у крупного рогатого скота. Anim Reprod Sci 2006;91:45–54.

22. Shanks R, Dombrowski D, Harpestad G, Robinson J. Наследование уридинмонофосфатсинтазы у молочного скота. J Hered 1984;75:337–340.

23. Kuhn M, Shanks R. Связь дефицита уридинмонофосфатсинтазы с продуктивностью и воспроизводством. J Dairy Sci 1994;77:589–597.

24. Shanks R, Greiner M. Связь генетической ценности голштинских быков с дефицитом уридин-5′-монофосфатсинтазы. J Dairy Sci 1992;75:2023–2029.

25. Jones M. Биосинтез пиримидиновых нуклеотидов у животных: гены, ферменты и регуляция биосинтеза UMP. Annu Rev Biochem 1980;49:253–279.

26. Schwenger B, Tammen I, Aurich C. Выявление гомозиготного рецессивного генотипа, обусловливающего дефицит уридинмонофосфатсинтазы, методом ДНК-типирования эмбрионов крупного рогатого скота, полученных in vitro. J Reprod Fertil 1994;100:511–514.

27. Gundlach A, Dodd P, Grabara C и др. Дефицит глициновых/стрихниновых рецепторов спинного мозга при наследственной миоклонии у телят комолой герефордской породы. Science 1988;241:1807–1810.

28. Gundlach A. Нарушение функции тормозного глицинового рецептора: наследственная миоклония у телят комолой герефордской породы. FASEB J 1990;4: 2761–2766.

29. Pierce K, Handford C, Morris R и др. Нонсенс-мутация в альфа1-субъединице тормозного глицинового рецептора, связанная с миоклонией у крупного рогатого скота. Mol Cell Neurosci 2001;17:354–363.

30. Couldrey C, Lee R. Профили метилирования ДНК в тканях плодов крупного рогатого скота на середине срока беременности, полученных методом переноса ядра соматической клетки, указывают на незначительные нарушения ядерного репрограммирования. BMC Dev Biol 2010;10:27.

31. Doornbos M, Sikkema-Raddatz B, Ruijvenkamp C и др. Девять пациентов с микроделецией 15q11.2 между точками разрыва 1 и 2 критической области синдрома Прадера — Вилли, возможно связанной с поведенческими нарушениями. Eur J Med Genet 2009;52:108–115.

32. Flisikowski K, Venhoranta H, Bauersachs S и др. Усечение гена MIMT1 в домене PEG3 приводит к значительным изменениям экспрессии генов в плаценте и мертворождению у крупного рогатого скота. Biol Reprod 2012;87:140.

33. Американская ассоциация ангусского скота. Информационный бюллетень о нейропатической гидроцефалии (NH). Американская ассоциация ангусского скота, Сент-Джозеф, Миссури, 2010. http://www.angus.org/pub/nh/nhfactsheet.pdf

34. Beever J. Новые сведения о нейропатической гидроцефалии у крупного рогатого скота. Американская ассоциация ангусского скота, Сент-Джозеф, Миссури, 2009. http:// www.angus.org/nh_summary.pdf

35. Nietfeld J. Остеопетроз у телят. Диагностические материалы, Диагностическая лаборатория штата Канзас, Манхэттен, Канзас, 2007.

36. Meyers S, McDaneld T, Swist S и др. Делеционная мутация в гене SLC4A2 крупного рогатого скота связана с остеопетрозом у животных породы красный ангус. BMC Genomics 2010;11:337.

37. Testoni S, Militerno G, Rossi M, Gentile A. Врожденные деформации лицевого отдела головы, асцит и фиброз печени у телят романьольской породы. Vet Rec 2009;164:693–694.

38. Testoni S, Bartolone E, Rossi M и др. KDM2B причастен к летальной многоорганной дисплазии развития у крупного рогатого скота. PLoS ONE 2012;7:e45634.

39. Fukuda T, Tokunaga A, Sakamoto R, Yoshida N. Дефицит Fbxl10/Kdm2b ускоряет гибель нейральных клеток-предшественников и приводит к экзэнцефалии. Mol Cell Neurosci 2011;46:614–624.

40. Windsor P, Cavanagh J, Tammen I. Водянка плода, связанная с гипоплазией легких, у телят породы декстер. Aust Vet J 2006; 84:278–281.

41. Agerholm J, Arnbjerg J. Синдром гипоплазии легких и анасарки у теленка породы опоясанный галловей. Vet Rec 2011;168:190.

42. Steffen D. Врожденные пороки развития крупного рогатого скота, вызывающие обеспокоенность в настоящее время. В: 25-й ежегодный форум Американского колледжа ветеринарной внутренней медицины, Сиэтл, Вашингтон , 2007, с. 241–242.

43. Shanks R, Robinson J. Эмбриональная смертность, обусловленная наследственным дефицитом уридинмонофосфатсинтазы. J Dairy Sci 1989;72:3035–3039.