12.2. Гуморальная регуляция обмена веществ
Имеется несколько уровней регуляции обмена веществ. Метаболиты и сами могут регулировать обменные процессы путем ингибирования конечными продуктами, или регуляции ключевыми энзимами. Такой уровень регуляции может быть важным для гомеостаза, однако эндокринная система является наиболее важной для регуляции разделения потоков питательных веществ.
Роль инсулина и глюкагона в обмене глюкозы
Несколько гормонов регулируют обмен углеводов, однако два являются главными быстро действующими регуляторами – инсулин и глюкагон. Оба вырабатываются эндокринными клетками поджелудочной железы. Окситоцин и эндогенные опиоиды (эндорфины и энкефалины) также участвуют в регуляции обмена глюкозы.
Постоянное потребление глюкозы является очень важным для каждой ткани, так как глюкоза является основным источником АТФ. Эритроциты, например, должны иметь глюкозу для производства АТФ, глюкозные транспортеры в эритроцитах являются активными даже при низкой концентрации глюкозы в крови и не чувствительны к инсулину. У жвачных секреторные клетки молочной железы не реагируют на инсулин. Таким образом, когда имеет место недостаточное снабжение глюкозой, ее потоки направляются к тканям, которые наиболее нуждаются в ней, прежде всего, в молочную железу; когда глюкоза в изобилии, инсулин стимулирует быстрое удаление ее избытка в мускулы, печень и жировые запасы.
Глюкагон, наоборот, повышает концентрацию глюкозы в крови и в целом действует как антагонист инсулина. Глюкагон секретируется α- клетками поджелудочной железы, когда концентрация глюкозы в крови низкая. По мере того, как всасывание глюкозы после еды прекращается, ее концентрация в крови снижается до низкого уровня. Однако потребность эритроцитов, клеток мозга и процессов обмена в глюкозе не ослабевает. Эти проблемы решает глюкагон, который поступает в кровь как сигнал для клеток печени, чтобы начать гликогенолиз – освобождение молекул глюкозы из гликогена. В результате глюкоза поступает в кровь и поддерживает концентрацию на нужном уровне.
Когда резервы гликогена истощаются, глюкагон активирует энзимы, которые ускоряют глюконеогенез. Кроме того, глюкагон стимулирует мобилизацию липидов из жировой ткани и мобилизацию белка из мускулов. Многие из мобилизированных аминокислот становятся предшественниками глюкозы, а мобилизуемые жирные кислоты – альтернативными источниками АТФ, когда глюкозы не хватает.
12.3. Регуляция роста и отложения жира
Рост животных проявляется увеличением общей массы, длины костей, а так же массы скелетных мускулов. Параллельно с увеличением общей массы происходит увеличение массы многих других органов и тканей, включая жировые запасы.
По мере взросления животных питательные вещества меньше направляются в мускулы, а больше в жировые ткани. Следовательно, с возрастом отношение белка к энергии в рационе может быть снижено.
Основными гормонами, контролирующими мускульную массу являются инсулин, соматотропин и инсулин–подобный фактор роста – 1 (ИПФР). Мускульная масса, кроме того, регулируется глюкагоном, катехоламинами, глюкокортикоидами и половыми стероидами. Соматотропин, по-видимому, главный регулятор в направлении всосавшихся питательных веществ в мускулы и молочную железу и оттока из жировой ткани.
Сейчас установлено, что соматотропная «ось» включет соматотропин , или гормон роста (ГР) , вырабатываемый в гипофизе, вместе с двумя гипоталамическими рилизинг–гормонами – соматолиберином, который стимулирует освобождение ГР из гипофиза, а так же соматостатином, который ингибирует освобождение ГР, и один гормон, синтезируемый в печени, инсулин-подобный фактор роста–1 (ИПФР-1) , который называется так же соматомедин-С.
Соматотропин стимулирует рост костей и мускулов, хотя большинство из этих действий, вероятно, происходит не напрямую, а опосредовано через ИПФР-1. Дефицит ГР или ИПФР-1 приводит к карликовости, в то время как избыток ГР (и, таким образом, избыток ИПФР-1) у молодых растущих животных или человека может вызвать гигантизм. В 1983 году (Palmiter et.al., 1983) сделали работу, когда интеграция трансгена ГР в геном мышей вызвала у них рост в два раза более высокий, чем у нормальных мышей. Избыток ГР у взрослых животных увеличивает размер скелета.
Саматотропин способствует снижению липогенеза у растущих свиней, он специфически притупляет инсулиновую стимуляцию глюкозных транспортеров, ацетил-СоА-карбоксилазы, синтазы жирных кислот и снижает транскрипцию генов синтеза жирных кислот.
В мускулах, однако, ГР не вызывает никаких изменений в действии инсулина. Поэтому ГР направляет глюкозу из жировой ткани в мускульную, где она используется в качестве топлива в процессе синтеза белка.
Из-за сильного действия соматотропина на разделение потоков питательных веществ, значительный интерес ГР представляет как метаболический стимулятор отложения белка у сельскохозяйственных животных. Использование его препаратов путем добавки в корм не эффек-
тивно. Экзогенный ГР действует в том случае, если его инъецируют в кровь, или, если организм производит собственный (эндогенный) ГР в теле в результате инъекции рилизинг-фактора ГР. Биотехнологический бычий соматотропин (бСТ) ограниченно используется на коровах для увеличения молочной продукции в США.
Интересно то, что у большинства животных концентрация ГР в крови обратно пропорциональна уровню питания. В других словах, концентрация ГР является низкой, когда животное хорошо ест, и высокой, когда плохо ест. Поскольку ГР стимулирует мобилизацию жировой ткани, а не мускулов, высокая концентрация ГР у животных при кормлении с недостатком энергии, в соединении с низким инсулином, усиливает использование жировой ткани как источника энергии на поддержание, снижая энергетическое голодание мускулов.
Уровень питания напрямую действует на ИПФР-1. Хронический недостаток энергии, белка или даже одной незаменимой аминокислоты будет снижать концентрацию ИПФР-1 в плазме крови. Изменение в синтезе и секреции ИПФР-1 опосредовано на уровне транскрипции и, как следствие, несколько часов потребуется перед тем, как действие рациона на увеличение ИПФР-1 обнаруживается в плазме. Хотя ГР секретируется эпизодически и его концентрация изменчива, концентрация ИПФР-1 в крови относительно стабильна и может служить показателем уровня питания животного.
Система ИПФР является одной из наиболее сложных в эндокринной системе. Имеется два ИПФР: ИПФР-1 и ИПФР-2 с двумя разными рецепторами. Из них ИПФР-1 является более важным для постнатального роста и метаболизма. Как минимум шесть ИПФРсвязывающих белков (ИПФРСБ) были обнаружены, которые изменяют биоактивность ИПФР, и эти связывающие белки регулируются питанием, гормоном роста и самим ИПФР-1, а также другими факторами. Некоторые ИПФРСБ могут иметь независимое от ИПФР-1действие.
Печень – главное место синтеза ИПФР-1 и главный источник циркулирующего ИПФР-1, однако значение печеночного ИПФР-1 для роста недостаточно ясно. Генетическая селекция животных на повышенное содержание ИПФР-1 в плазме крови показала прямую связь с повышенной живой массой. Вместе с тем, если инъекции ГР или вставка ГР-трансгена в геном повышает рост выше нормального, то инъекция ИПФР-1 или включение гепатического ИПФР-1 трансгена в геном имеет лишь ограниченное действие на рост и развитие in vivo, даже хотя ИПФР-1 является нижележащим в сигнальном каскаде ГР. Трансгенные животные с целевым снижением печеночного, но не перефирического синтеза ИПФР-1 имели почти нормальный рост. По-видимому, главная функция циркулирующего ИПФР состоит в поддержании секреции ГР под контролем и ограничением соматотропной оси. Такая обратная
