Рис. 6.13. Схема метаболизма витамина D.
Установлено, что его содержание в слизистой тесно коррелирует с увеличением абсорбции кальция и (до известного предела) с D-витаминной полноценностью рациона. У кур-несушек количество белка в слизистой кишечника увеличивается после снесения первого яйца и остается высоким в течение всего периода яйцекладки [47].
Высказано предположение [4, 55, ПО], что 1,25-дигидрооксикальциферол индуцирует образование кальцийсвязывающего белка в цитоплазматической фракции эпителиальных клеток. Схематично это выглядит так. Специальные рецепторы на хромосомах ядер эпителия фиксируют 1,25-дигидрооксихолекальциферол. Последний оказывает депрессорный эффект, стимулируя биосинтез информационной РНК для кальцийсвязывающего белка. Информационная РНК несет соответствующую информацию в рибосомы цитоплазмы, где с помощью транспортной Р Н К происходит биосинтез белка. Антибиотик актиномицин D и синтетический аналог глюкокортикоидов преднизолон, введенные рахитичным животным перед дачей витамина D, ингибируют стимуляцию витамином D абсорбции кальция в кишечнике и биосинтез кальцийсвязывающего белка. Поскольку актиномицин блокирует ДНК-зависимый синтез РНК, это рассматривается как доказательство участия витамина D в синтезе РНК, кодирующих образование кальцийсвязывающего белка. По мнению Вассермана [ПО], аналогичным образом при участии производных витамина D осуществляется синтез кишечной АТФ-азы и щелочной фосфатазы — ферментов, играющих важную роль в механизме всасывания ионов кальция и фосфата.
Эта довольно стройная теория имеет, однако, уязвимые места, Возражения оппонентов сводятся к следующему [42, 55]:
а) не подтверждены убедительно данные о связывании меченого витамина D хроматином ядер; локализацию же его на мембране ядра можно рассматривать как облегчение доступа к ядерному материалу именно ионов Са 2*, а не витамина;
б) увеличение синтеза Р Н К в эпителии кишечника у рахитичных животных под влиянием витамина D свидетельствует лишь об общем усилении ДНК-зависимого синтеза РНК и белков вследствие ускоренного роста слизистой. Соответственно следует оценивать и изменение микроструктуры клеточного эпителия под влиянием витамина D;
в) подавление биохимического эффекта витамина D актиномицином и другими ингибиторами не является доказательством роли витамина D как генетического индуктора. Его можно интерпретировать как отражение поврежденного общего синтеза нуклеиновых кислот и белков в быстрообновляющихся клетках слизистой кишечника;
г) актиномицин нарушает процесс превращения 25-оксихолекальциферола в 1 ,25-диоксихолекальциферол. Введение последнего рахитичным животным вызывает быстрое и значительное усиление всасывания кальция в тонком кишечнике, которое не снимается актиномицином;
д) в двенадцатиперстной кишке витамин D усиливает перенос ионов Са 2+ в обоих направлениях, т.е. механизм его действия связан с увеличением проницаемости стенки кишечника. Усиление диффузии Са 2+ через стенку под действием витамина D может быть отчасти объяснено его подавляющим влиянием на поглощение кальция митохондриями.
Таким образом, можно констатировать, что основной механизм действия витамина D на абсорбцию кальция остается пока недостаточно ясным.
Очевидно, что в организме витамин D подвергается превращениям, в процессе которых образуются высокоактивные дериваты,, по-видимому, влияющие на разные стороны обмена. На уровне кишечника таким соединением является 1 ,25-диоксихолекальциферол, усиливающий образование кальцийсвязывающего белка.. Однако роль 1 ,25-диоксихолекальциферол а как генетического индуктора специфического белкового синтеза не доказана. Более правдоподобно предположение об усилении образования кальцийсвязывающего белка из неактивного предшественника, что связано с индукцией синтеза РНК и белков [56].
Не ясен также механизм участия специфического белка в переносе кальция. Возможно, что этот белок наряду с другими (синтез которых также зависит от витамина D) является компонентом насоса, осуществляющего активный перенос кальция против концентрационного и электрохимического градиента (80). Может,, быть, связывая ионы кальция, а затем их освобождая, белок спо-
собствует созданию высокого концентрационного градиента на поверхности микроворсинок. Наконец, не опровергнута и гипотеза о влиянии витамина D на процессы пассивной и «облегченной» диффузии, которые также играют важную роль в абсорбции кальция.
Лучшее всасывание неорганического фосфата в кишечнике под влиянием витамина D обычно рассматривают как вторичный эффект, связанный с абсорбцией кальция. Однако имеются данные [42], что всасывание кальция и фосфатов это два независимых процесса, регулируемых витамином D. Основным местом всасывания кальция является двенадцатиперстная кишка, а фосфата — верхняя часть тощей кишки. Активные метаболиты, влияющие на абсорбцию фосфата и механизм их действия, неизвестны.
Влияние витамина D на гомеостаз фосфата в крови может быть прямым и косвенным. Прямое влияние связано с усиленным всасыванием фосфата и с повышенной реабсорбцией фосфатов в почках. Косвенное влияние обусловлено реципрокным снижением уровня паратгормона (при увеличении содержания кальция и фосфата в крови), что уменьшает экскрецию фосфата с мочой. Неясным остается вопрос о влиянии витамина D на отложение или резорбцию кальция в скелете. В свете современных данных можно считать, что витамин D, по-видимому, влияет на процесс образования органического матрикса кости или его подготовку к кальцификации, но не на сам процесс минерализации.
Установлено, что витамин D стимулирует созревание эпифизарного хряща. Под воздействием витамина в хряще усиливается активность щелочной фосфатазы, гексозаминсинтетазы и пирофосфатазы. Увеличение уровня галактозаминов свидетельствует о влиянии витамина D на метаболизм хондроитинсульфата [54]. Что касается резорбции костной ткани, то этот процесс является сферой взаимодействия паратгормона и витамина D. В отсутствие витамина костные резервы под влиянием паратиреоидного гормона не мобилизуются. Даже ничтожная доза витамина D восстанавливает чувствительность костной ткани к гормону. В очень больших дозах витамин D имитирует эффект самого паратгормона, мобилизуя кальций из костей и усиливая экскрецию фосфатов почками. Возможно отчасти этим обусловлен положительный эффект ударных доз витамина D при некоторых формах нарушения половой цикличности у коров. Влияние гипокальциемического гормона тиреокальцитонина тоже, по-видимому, зависит от витамина D.
Приведенные выше данные свидетельствуют о наличии в организме комплексной и гибкой системы гуморальной регуляции метаболизма кальция и фосфора. Несомненно, однако, что наряду с гуморальными механизмами в регуляции принимают участие и нервные механизмы как центральные, так и периферические. Информация по этому вопросу пока только накапливается; имеющиеся данные обобщены в одной из работ [39].
